Климакс: из-за чего возникает и как проходит Вопреки предрассудкам, климакс – не синоним старения, хотя женщине и может так показаться. Ведь симптомы менопаузы, если их не купировать, и правда способны превратить активную и позитивную зрелую красавицу в вечно уставшую сварливую старушку. Климактерический период начинается примерно в 45 лет и делится на перименопаузу (от 45 до 52 лет) и постменопаузу (до 69 лет). Изменения в организме женщины, возникающие в это время, обусловлены нарастающим и прогрессирующим дефицитом эстрогенов – главных женских половых гормонов, вырабатываемых в фолликулах яичников. Именно благодаря действию эстрогенов в 11-14 лет угловатая девочка-подросток расцветает и превращается в красивую девушку. Эти гормоны вместе с прогестероном, вторым яичниковым гормоном, обеспечивают основные функции женского организма – менструальную и детородную. Каждая женщина рождается уже одарённая огромным (но ограниченным!) количеством фолликулов – более 400 тысяч! О того, как она будет распоряжаться этим запасом на протяжении жизни, зависит время прекращения функции яичников и наступление менопаузы. Так, непоправимый вред яичникам и другим органам репродуктивной системы наносит курение, которое может в совокупности с другими причинами привести к преждевременной недостаточности яичников в 35-37 лет.
Из гинекологических заболеваний, которые могут привести к утрате фолликулов и ранней менопаузе, на первом месте стоит генитальный эндометриоз, который часто начинается в юном возрасте. Стоит запоздать с лечением эндометриоидных кист – и дефицит эстрогенов может возникнуть в 19-20 лет.
Свой вклад в величину запаса фолликулов вносит мама девочки: болезни, перенесённые в период беременности – тяжелые инфекции, преэклампсия, плацентарная недостаточность – могут повлиять на овариальный резерв ребёнка. Таким образом, дефицит эстрогенов способен возникнуть в зависимости от исходного гинекологического здоровья в любом возрасте – от 18 до 50 лет. И привет, менопауза. Добро пожаловать в мир приливов, изменчивого настроения и плохого сна, апатии и усталости, дискомфорта в интимной жизни, резких возрастных изменений внешности. Есть ли возможность всего этого избежать, шагнув на очередную ступеньку возрастной лестницы (слово «климакс» – от греческого «лестница»)?
А вообще – нужно ли бороться со своим организмом?
Большая ошибка считать, что резкое угасание женственности в климактерический период – естественный процесс, который не требует коррекции. Нет, нет и ещё раз нет! Возрастные изменения – это нормально, но меняться с годами следует легко, красиво и ни в коем случае не страдать при этом.
Ведь мы стараемся восстановить подвижность постаревших суставов, обращаемся к офтальмологу по поводу глазного хрусталика с катарактой, корректируем возникшую с возрастом дальнозоркость очками. Организм с течением лет меняется, но только в наших силах вернуть жизни качество, обратившись к возможностям современных медицинских технологий.
Так что климакс стоит воспринимать как сигнал к тому, что нужно больше внимания уделять здоровью и внешности. Если делать всё правильно, можно выглядеть и чувствовать себя в свои 55-60 лет на 20 лет моложе.
Заместительная гормональная терапия – ваш друг
Сегодня всё чаще врачи рекомендуют зрелым пациенткам рассмотреть заместительную гормональную терапию (ЗГТ) как средство коррекции климактерических недомоганий. Сейчас ЗГТ, применяемая пациентками старше 45 лет, носит название МГТ – менопаузальная гормонотерапия. ЗГТ и МГТ применяются в мире уже более 45 лет, превосходно изучены и исследованы как с точки зрения минусов, так и плюсов (которых несоизмеримо больше).
Минус, пожалуй, один (да и минус ли это?) – гормональная коррекция производится только под контролем врача-гинеколога. Самостоятельно применять препараты запрещено, как и самовольно играть с дозировками.
Этот вид терапии имеет ряд строгих противопоказаний, которые должны быть исключены в процессе предварительного обследования (как минимум, должны быть проведены УЗИ малого таза и молочных желёз, сдан анализ на гемостаз и выявлены биохимические показатели крови).
Гинеколог либо гинеколог-эндокринолог подбирает тот препарат, который оптимален для конкретной пациентки.
Препаратов масса – причём не только в таблетках! При ярко выраженных проблемах с желудком или печенью доктор поможет сделать выбор среди ассортимента для местного применения – пластырей, крепящихся на кожу, гелей и даже назальных спреев – они помогут доставить действующее вещество в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Для тех, кому не хочется забивать себе голову дозами и режимом, разработаны гормоносодержащие внутриматочные спирали – поставила раз и забыла надолго!
- А теперь о плюсах
- Тромбозов тоже бояться не стоит: аккуратная дозировка, регулярный контроль врача – и никаких проблем.
- Как применяется МГТ?
МГТ позволяет лечить абсолютно все виды климактерических расстройств – от психоэмоциональных и вегетативных нарушений (приливы жара, плохой сон, депрессия), до генитоуринарного синдрома (недержание мочи, атрофический кольпит) и остеопороза. Такая терапия менопаузы максимально натуральна. В отличие от популярных контрацептивов с синтетическими эстрогенами, которыми пользуется большинство современных женщин, в препаратах для менопаузальной гормональной терапии присутствуют женские половые гормоны, аналогичные природным, – то есть более здоровые, воспринимаемые зрелым организмом как собственные. Именно поэтому МГТ не вызывает привыкания и приём препаратов можно отменить в любой момент. Правда, захочется ли это делать женщине, вернувшей себе активность и чары молодости? Про молодость сказано не для красного словца: нередко пациенток на приём к гинекологу отправляют косметологи. Всё просто: если не возмещать дефицит гормонов, никакие косметологические процедуры и даже пластические операции не дадут должного эффекта. Борьба со старением должна начинаться изнутри. Беспочвенные страхи, что препараты способны вызвать рак, давно развеяны врачами и учёными. Более того, Всемирная организация здравоохранения приводит данные, что благодаря применению подобных средств удаётся предотвратить развитие онкологических заболеваний, поскольку в составе находятся блокаторы рака. Ещё с помощью МГТ можно вернуть красивую фигуру. При снижении количества женских половых гормонов на первый план выходят мужские, меняя привычные изгибы и формы. Отменяем мужественность и при этом не поправляемся ни на грамм: эстрогены никак не влияют на набор массы. Качество интимной жизни возрастает в разы. Дискомфорт в постели из-за истончения слизистой влагалища и, как следствия, сухости и болезненных ощущений, исчезает словно по мановению волшебной палочки. Положительный эффект пациентки отмечают уже в первые 6-8 недель после начала приёма препаратов, а некоторым достаточно всего трёх дней, чтобы снова расцвести! Плохое настроение – долой! Гормоны работают куда лучше антидепрессантов. Когда женщина снова обретает сияющую кожу, наглядно видит сокращение морщин и подтяжку овала лица; с самого утра имеет силы, чтобы горы свернуть, а вечером с желанием идёт на встречу с любимым мужчиной, тогда она реально понимает: жизнь – яркая и активная, насыщенная путешествиями, хобби, чувствами и эмоциями – только начинается! 
Здесь работает закон: чем раньше, тем лучше. Терапию желательно назначить в первые 5-10 лет менопаузы: тогда можно успеть предупредить все последствия нелеченого климактерия – а это и сосудистые нарушения, и повышенный риск инфарктов, инсультов, и т. д. Помните, что с помощью МГТ не просто устраняются фактические жалобы в текущий период жизни, но и профилактируются всевозможные осложнения менопаузального периода в будущем. Как долго можно применять МГТ? В 2018 году на Всемирном конгрессе во Флоренции отдельное пленарное заседание было посвящено проблеме МГТ после 65 лет. В этом возрасте, если польза превышает риск (а чем старше женщина, тем выше риски побочных эффектов от любых препаратов), натуральные эстрогены назначаются в минимальных дозах после тщательного обследования. Контроль гинеколога на протяжении приёма обязателен: раз в полгода требуется сдавать анализы, которые подтвердят, что всё идёт по плану. Пристальное внимание к самочувствию женщины объясняет, почему пациентки, получающие заместительную терапию, чувствуют себя намного лучше своих сверстниц.
- А что, если пустить менопаузу на самотёк?
- Сначала это ломкость ногтей и волос, сухость кожи и кровоточивость дёсен.
- Бонус: образ жизни, гарантирующий женское здоровье в зрелом возрасте.
Женщины, использующие терапию, признаются, что жизнь разделилась на до и после, ведь так здОрово и здорОво они себя давно не чувствовали. Но ведь есть те, кому, по их словам, «и так нормально» – неужели климакс над ними не властен? Действительно, существует небольшой процент женщин, у которых процесс угасания яичников происходит мягко: вегетативная система настолько устойчива, что менопауза практически не отражается на теле и настроении. Но если ничего не беспокоит, это не значит, что ничего не происходит. Последствия климакса проявляются спустя 2-7 лет. Затем даёт сбой сексуальное желание. Качество интимной жизни ухудшается в связи с развитием генитоуринарного синдрома – атрофических процессов слизистой влагалища и мочевого пузыря, что проявляется дискомфортом при половом контакте, стрессовым недержанием мочи (при кашле, чихании, физической нагрузке), а также гиперактивным мочевым пузырём (внезапными желаниями помочиться). Кроме назначения МГТ поможет проведение плазмолифтинга, интимной пластики; при опущении стенок влагалища – пластика тазового дна. Фигура плывёт: снижение обмена веществ вкупе с увеличением аппетита и тягой к быстрым углеводам приводит к резкому увеличению веса – до 20 и более килограммов. И та, что всегда была первой красоткой, теперь печально сидит у телевизора с булочкой в руке. У трети женщин развивается метаболический синдром, который проявляется не только непривычно большой цифрой на весах, но и инсулинорезистентностью, развитием сахарного диабета 2 типа, повышением артериального давления. В лечении помогают инсулиносенситайзеры – препараты, повышающие чувствительность организма к действию инсулина. Здравствуй, грусть! Климактерический период сопряжён с психологическими проблемами: депрессией, заниженной самооценкой, усугубляющейся увеличением массы тела и потерей наслаждения в интимной жизни. Но даже это не самое страшное. Главной опасностью становятся болезни в климаксе: дефицит эстрогенов приводит к развитию артериальной гипертензии и ишемической болезни, остеопороза и снижению когнитивной функции, увеличивает риск болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. Картина нерадостная, хотя есть приятная новость: все начальные симптомы купируются назначением натуральных эстрогенов в течение 6-8 недель – главное, вовремя начать и не доводить себя в менопаузе до серьёзных заболеваний. Врачи «Клиники Пасман» рекомендуют гормонозаместительную терапию в период менопаузы. Опыт десятилетий позволяет видеть, как это благоприятно сказывается на пациентках, а мастерство помогает подходить к обследованию каждой представительницы прекрасного пола с особенным вниманием и назначать филигранно точные дозы для максимальной пользы.
Можно ли сделать жизнь в золотом возрасте ещё лучше? Да! Вот что для этого нужно:
1. Знать, что в 45 лет жизнь не кончается, даже сохраняется репродуктивная функция, поэтому с 45 до 52 лет важно позаботиться вместе с вашим гинекологом об эффективной и безопасной контрацепции. 2. Помнить, что у женщин после 40 лет снижается интенсивность обменных процессов, и нужно, как минимум, на 30% повысить двигательную активность и снизить число потребляемых калорий на треть. Тогда не придётся сетовать на нарастающий вес и менять свой гардероб на одежду больших размеров. 3. После 45 лет организм нуждается не только в снижении калорийности потребляемой пищи, но и в здоровом питании с большим количеством овощей и фруктов, клетчатки. Убираем жирные блюда и легкоусвояемые углеводы, пьём чистую воду без газа до 1 литра в день, позволяем себе несладкие морсы и компоты. 4. Любая утренняя зарядка – хотя бы 10 минут, 10 тысяч шагов в день, приятная двигательная активность (спортзал, бассейн, велосипед, дорожка). Мышцы и суставы тоже работают в состоянии дефицита эстрогенов и как никогда нуждаются в движении и усиленном кровоснабжении. 5. Отказаться от вредных привычек – в первую очередь от курения, убивающего остатки эстрогенов и являющегося доказанным фактором риска №1 в возникновении многих онкозаболеваний: рака молочной железы, шейки матки, рака лёгких. Это базис рекомендаций: на XVIII Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии во Флоренции в марте 2018, где специалисты клиники участвовали с докладами, здоровый образ жизни поставлен на 1 место в лечении всех гинекологических заболеваний – от поликистоза яичников до опухолей. Помимо физической активности, здорового питания и отказа от вредных привычек нужно уделять больше внимания своей внешности: регулярно посещать косметолога и массажиста, которые сделают вас ещё прекраснее. Будьте здоровы и счастливы в этот самый солнечный период вашей жизни!
Благодарим за помощь в подготовке материала Пасман Наталью Михайловну, доктора медицинских наук, профессора, акушера-гинеколога высшей категории, заслуженного врача РФ, и Сержантову Екатерину Николаевну, акушера-гинеколога высшей категории.
Патофизиология приливов жара. Фокус на нейрогормональную регуляцию (обзор литературы)
Климактерический период (климакс, климактерий) — физиологический период жизни женщины, втечение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе.
Он характеризуется постепенным снижением и «выключением» функции яичников в связи с истощением запаса яйцеклеток и развитием симптомов эстрогенодефицита.
До 60—80% женщин в пери- или постменопаузе беспокоят вазомоторные симптомы, возникновение которых начинается в переходном периоде и достигает своего пика примерно через год после наступления менопаузы [1, 2].
Внезапное ощущение жара в верхней части тела, особенно на коже лица, шеи и груди, называют приливами. Эти эпизоды длятся примерно от 1 до 5 мин и характеризуются потливостью, гиперемией, ознобом, ощущением липкости, тревожностью и иногда учащенным сердцебиением.
Вазомоторные симптомы также могут нарушать сон и являться причиной хронической бессонницы у некоторых женщин [2, 3]. Приливы отличаются по частоте и продолжительности: исследования показывают, что у 87% женщин приливы случаются ежедневно, примерно 33% из них ощущают приливы 10 раз в день и более [1].
Эти симптомы значимо снижают качество жизни женщин и заставляют их обращаться за медицинской помощью.
Патофизиология приливов жара до настоящего времени полностью не раскрыта. Известно, что приливы есть у женщин, принимающих тамоксифен по поводу рака молочной железы, после овариэктомии, а также при гипогонадизме у мужчин, на фоне андрогенблокирующей терапии по поводу рака предстательной железы [4, 5].
Понятно, что изменения уровня половых гормонов играют основную роль и являются причиной возникновения вазомоторных симптомов, что подтверждается их исчезновением при приеме эстрогенов.
Однако снижение уровня эстрогенов и закономерное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по механизмам обратной связи сами по себе не могут объяснить возникновение приливов, а также разнообразие тяжести и частоты симптомов, поскольку они не коррелируют с уровнем половых гормонов.
Кроме того, несмотря на низкий уровень эстрогенов в постменопаузе, у некоторых женщин симптомы присутствуют, а у других отсутствуют. В основном обсуждается нарушение процессов терморегуляции в гипоталамусе в связи с дефицитом эстрогенов, что приводит к сужению терморегуляторной зоны и увеличению ее чувствительности к небольшим изменениям в температуре тела.
При этом еще в 1979 г. в экспериментах [6, 7] было показано, что приливы жара тесно приурочены к импульсам активности лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Поэтому исследования последних десятилетий были сфокусированы именно на центральных механизмах регуляции репродуктивной функции.
Впервые квинтэссенция накопленных знаний по природе приливов жара с акцентом на центральные регулирующие механизмы была доложена на XV Международном конгрессе по менопаузе в Праге, когда данная статья уже была принята в печать.
В 1977 г. группы Schally и Guillemin были удостоены Нобелевской премии за открытие гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). В 1978 г. E.
Knobil [8] была продемонстрирована важность пульсаторной секреции ГнРГ для адекватной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯ-оси) при половом созревании и ее циклической функции в репродуктивном возрасте.
Высвобождение ГнРГ носит пульсативный характер, при этом оно четко коррелирует с импульсами активности ЛГ в периферической крови [9, 10].
Механизмы обратной связи продолжают действовать и в постменопаузе, поэтому закономерно в ответ на снижение синтеза эстрогенов яичниками повышается уровень гонадотропинов.
Несмотря на четко определенную роль ГнРГ в период полового созревания и поддержания репродуктивной функции у взрослых, мало известно о том, как изменяется высвобождение ГнРГ в процессе старения и играет ли это роль в инволюции репродуктивной системы женщины [11].
Известно, что высвобождение ГнРГ у стареющих приматов и женщин не контролируется напрямую уровнем гонадотропинов [12—14]. Так, в исследовании M. Woller и соавт. [14] у самок обезьян было показано увеличение пульсативной активности ЛГ по мере старения.
У женщин уровень гонадотропинов был выше в ранней постменопаузе в сравнении с пременопаузой [15—17]. Кроме того, гипофиз сам по себе может претерпевать процессы старения, к примеру, изменяя чувствительность к гонадолиберину, что влияет и на синтез гонадотропинов.
Поэтому важно напрямую изучить процессы пульсативной активности ГнРГ по мере старения. В связи с недоступностью терминалей ГнРГ-нейронов и невозможностью обнаружения пептида ГнРГ в периферической крови провести такое исследование у женщин не представлялось возможным.
В экспериментах на макаках показано, что пульсативная секреция ГнРГ сохранялась в различных возрастных группах, однако для особей в постменопаузе характерно значимое повышение концентрации ГнРГ и наличие импульсов крайне большой амплитуды, при этом частота импульсов оставалась прежней.
В ходе эксперимента на одной обезьяне назначение эстрогенов приводило к снижению амплитуды пульсативного высвобождения ГнРГ [11].
В экспериментах на самках обезьян также показано, что применение заместительной терапии эстрогенами снижало высвобождение ГнРГ [18] и экспрессию гена ГнРГ [19, 20].
Назначение эстрогенов женщинам в постменопаузе приводит к снижению уровня ЛГ и ФСГ, при этом ответ женщин в поздней постменопаузе был бо́льшим в сравнении с ранней постменопаузой.
Это еще раз доказывает, что отрицательная обратная связь между эстрогенами и центральными регулирующими механизмами не только сохраняется, но даже укрепляется по мере старения [12, 21].
Однако временна́я связь между приливами и пиками секреции ГнРГ/ЛГ не является причинно-следственной. При назначении эстрогенов и их последующей отмене приливы жара у женщин сохранялись даже после хирургического удаления гипофиза [6] или на фоне агонистов ГнРГ, вызывающих подавление секреции ЛГ [22, 23].
Сам по себе ГнРГ также не является причиной вазомоторных жалоб, поскольку приливы жара продолжают иметь место у пациенток с синдромом Кальмана, несмотря на отсутствие ГнРГ-нейронов [24].
Поскольку доказано, что импульсы ЛГ обусловлены импульсами ГнРГ, а приливы жара приурочены к импульсам ЛГ, становится понятным, что механизм возникновения приливов жара тесно связан с гипоталамическим контролем секреции ГнРГ.
Исследования начала 2000-х годов позволили доказать, что пульсативная секреция ГнРГ модулируется субпопуляцией нейронов аркуатного ядра, экспрессирующих альфа-эстрогеновый рецептор (ERα), рецептор к нейрокинину-3, кисспептин, нейрокинин В и динорфин — так называемые KNDy-нейроны [25].
Одним из ярких открытий XXI века в области нейроэндокринологии было доказательство участия кисспептина и его рецептора в инициации пубертата и поддержании репродуктивной функции [26, 27].
Кисспептин является основным стимулятором синтеза гонадолиберина, его секреция также носит пульсативный характер и четко коррелирует с пульсами секреции ГнРГ/ЛГ: после каждого пульса секреции кисспептина происходит пульс секреции гонадолиберина [26, 28].
Нейрокинин вместе с кисспептином оказывает стимулирующее действие на секрецию ГнРГ [26]. Динорфин — эндогенный опиоидный пептид, являющийся медиатором в отрицательной обратной связи между эстрогенами и ГнРГ [29].
Kiss1-нейроны аркуатного ядра инфундибулярной области (группа КNDy-нейронов) участвуют в отрицательной обратной связи между половыми стероидами и гонадотропинами, обеспечивая тоническую секрецию ГнРГ, с участием динорфина (супрессора синтеза ГнРГ) и нейрокинина В (стимулятора синтеза ГнРГ).
Они формируют аутосинаптическую петлю обратной связи и модулируют пульсативную секрецию ГнРГ и соответственно синтез ЛГ и ФСГ [30].
Kiss1-нейроны ростральной части поля III желудочка играют ключевую роль в передаче положительной обратной связи эстрадиола на гонадотропины, в первую очередь регулируя пульсативную активность гонадолиберина, в присутствии активированных рецепторов прогестерона, что инициирует преовуляторный пик ГнРГ [3, 25, 31] (рис. 1).
Рис. 1. Механизм обратной связи в постменопаузе при выключении функции яичников и возможные пути генерации приливов жара [3].
В постменопаузе KNDy-нейроны претерпевают необычную соматическую гипертрофию и экспрессируют в повышенном количестве транкскрипты генов кисспептина и нейрокинина В [3, 25, 32], увеличивается экспрессия гена Kiss1 в инфундибулярном ядре, что повышает секрецию ГнРГ, ЛГ [32—34]. По данным экспериментов на животных, изменения в KNDy-нейронах в постменопаузе являются вторичными по отношению к эстрогенодефициту, а не к старению Perse [3, 32].
При выполнении аблации KNDy-нейронов в эксперименте закономерно нарушалась секреция ЛГ. У крыс группы контроля овариэктомия закономерно приводила к повышению уровня ЛГ, а назначение эстрогенов нормализовало его.
В основной группе (абляция KNDy-нейронов) после овариэктомии не происходило значимого повышения уровня ЛГ, при этом он был ниже независимо от назначения эстрогенов.
Кроме того, при аблации KNDy-нейронов крысы лучше поддерживали внутреннюю температуру тела [3, 25].
Известно, что KNDy-нейроны соседствуют со структурами, отвечающими за регуляцию температуры тела [3, 35—37], в том числе со срединным преоптическим ядром, важным компонентом термосенсорного пути защиты от перегрева.
Таким образом, связи KNDy-нейронов как с преоптическими структурами, отвечающими на терморегуляцию, так и с ГнРГ-нейронами объясняют временну´ю связь между приливами и пульсами секреции ЛГ у женщин в постменопаузе.
На основании приведенных экспериментов можно утверждать, что именно KNDy-нейроны играют важную роль в возникновении приливов жара [3, 25].
Известно, что «золотой стандарт» купирования вазомоторных симптомов — менопаузальная гормонотерапия (МГТ), эффективность которой достигает 90—95% [38, 39]. В течение первых 2—3 нед приема МГТ приливы жара купируются практически полностью.
По механизмам обратной связи повышение уровня эстрадиола в крови способствует уменьшению гиперактивации KNDy-нейронов, снижению амплитуды пульсовой секреции ГнРГ и уровня гонадотропинов.
Прекращается передача гипервозбуждения соседним гипоталамическим структурам, ответственным за температурные и вазомоторные проявления.
Следует помнить, что у МГТ, как у любой медикаментозной терапии, есть свои показания и противопоказания. Так, МГТ противопоказана женщинам с перенесенным ранее инфарктом или инсультом, венозным тромбозом.
Кроме того, с позиции баланса положительных эффектов и профиля риска мировое сообщество рекомендует впервые назначать гормонотерапию женщинам не старше 60 лет или при длительности менопаузы не более 10 лет [38, 39].
Однако по данным метаанализа [40] 6 исследований по оценке естественного развития вазомоторных симптомов, было продемонстрировано сохранение приливов жара у 50% женщин через 4 года после менопаузы, а у 10% — даже через 10 лет.
Как же можно помочь пациенткам с вазомоторными жалобами, которым противопоказана МГТ или которым уже поздно ее начинать, с учетом того, что эффективность фитопрепаратов в среднем составляет около 30%, а эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина — 50%? Существуют ли иные механизмы для устранения гиперактивации KNDy-нейронов?
Двухтысячный год ознаменовался знаковым событием в области нейроэндокринологии — открыт гонадотропинингибирующий гормон (ГнИГ) [41].
У млекопитающих тела ГнИГ-синтезирующих нейронов располагаются в дорсомедиальной области гипоталамуса, а их аксоны подходят к срединному возвышению и к ГнРГ1-нейронам в преоптическом ядре.
Гонадоингибин тормозит синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого действия на гонадотрофы гипофиза и вызывает ингибирование активности ГнРГ-нейронов через свой рецептор, а также нарушает пульсативную секрецию ГнРГ в гипоталамусе [42, 43] (рис. 2).
Кроме того, аксоны ГнИГ-нейронов подходят к кисс-нейронам и снижают их активность. Таким образом, уровень и пульсативный ритм секреции гонадолиберина, ФСГ, ЛГ зависят от периодичности воздействия кисспептина и гонадоингибина [44].
Рис. 2. Центральные отделы регуляции репродуктивной функции. Роль мелатонина.
По данным экспериментов на овариэктомированных мышах [45], при внутривенном введении ГнИГ происходило значительное снижение плазменного уровня ЛГ, а внутримозговое введение не влияло ни на средний уровень ЛГ, ни на частоту пульсативной секреции.
В исследовании [46] на культуре клеток применение ГнИГ не влияло на базальную секрецию, но снижало ГнРГ-стимулированную секрецию ЛГ в среднем на 25%.
В исследованиях было замечено, по данным некоторых авторов, что имеет значение именно длительное применение ГнИГ, поскольку единичная инъекция не давала никакого эффекта.
По данным современных исследований [47], деятельность ГнИГ-нейронов модулируется как факторами внешней среды, так и внутренними факторами. Одним из таких факторов является эндогенный мелатонин. В эксперименте у птиц применение мелатонина повышает экспрессиию мРНК гонадоингибина и высвобождение самого ГнИГ в мозге.
На ГнИГ-нейронах перепелов есть подтип рецепторов к мелатонину Mel1c. Таким образом, мелатонин напрямую воздействует на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Высвобождение ГнИГ повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина [48] (см. рис. 2).
Основной объем мелатонина образуется в секретирующих клетках эпифиза — пинеалоцитах.
В 2015 г. в России зарегистрирован препарат Пинеамин (ООО «Герофарм»). Действующим веществом Пинеамина являются полипептиды эпифиза PPG (Polypeptides of Pineal Gland), восстанавливающие нормальную функциональную плотность пинеалоцитов и стимулирующие синтез эндогенного мелатонина.
После внутримышечного введения препарата полипептиды PPG попадают в нижнюю полую вену, минуя портальную систему, попадают в правое сердце и далее в артериальный круг по ветвям средней и задней мозговых артерий, минуя гематоэнцефалический барьер, сразу попадают внутрь пинеалоцитов через аксовазальные синапсы, где активируют синтез мелатонина и серотонина. Как обсуждалось выше, мелатонин стимулирует активность ГнИГ-нейронов и синтез ГнИГ, что в свою очередь способствует устранению избыточной гиперактивации KNDy-нейронов, ГнРГ-нейронов и расположенных рядом отделов срединного преоптического ядра. Соответственно нейровегетативные проявления климактерического синдрома купируются.
Эффективность Пинеамина изучалась в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании под руководством В.Н. Прилепской и соавт. [49] с участием 120 женщин: группа Пинеамин 2 курса — 60 пациенток, группа Пинеамин 1 курс — 30, группа плацебо — 30.
В результате исследования продемонстрирована статистически значимое снижение проявлений климактерических жалоб по шкале модифицированного менопаузального индекса Куппермана в сравнении с группой плацебо.
При этом было показано, что инъекционная форма Пинеамина обладает высокой способностью удержания эффекта, что позволяет проводить повторные курсы не чаще чем 2—3 раза в год.
- Статистически значимой разницы в частоте развития нежелательных явлений по группам (Пинеамин; плацебо) не выявлено: толщина эндометрия по данным ультразвукового исследования, состояние шейки матки не менялись.
- Также статистической разницы между группами Пинеамин и плацебо достоверно не отмечалось при измерениях уровня женских половых гормонов: эстрадиола, ФСГ, ЛГ, пролактина.
- При оценке параметров системы свертываемости крови (фибриноген, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время и МНО) установлено, что исследуемый препарат Пинеамин не оказывал на них воздействия и их уровень находился в пределах нормы.
- При оценке биохимических параметров крови выявлено отсутствие воздействия и на показатели липидного спектра, а также такие показатели метаболизма, как глюкоза, креатинин, аланин-, аспартатинотрансфераза и билирубин.
- Таким образом, несмотря на то что новые звенья центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы и основные патогенетические этапы возникновения вазомоторных жалоб были открыты в последние два десятилетия, уже сегодня в арсенале врача есть препарат с инновационным механизмом, позволяющий купировать приливы жара при благоприятном профиле безопасности.
- Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .
Приливы в менопаузе: убедительная альтернатива гормонозаместительной терапии
Приливы, по мнению пациенток и медицинских специалистов, являются наиболее характерным и неприятным климактерическим симптомом [1, 2]. В зависимости от степени тяжести, приливы в течение 5-7 лет могут отрицательно сказываться на качестве жизни женщин [3, 4].
Приливы, как вазомоторный симптом, сопровождаются повышенной сосудистой реактивностью и характеризуются первоначальным значительным расширением кровеносных сосудов и последующим их сужением.
Патогенетические механизмы приливов до сих пор изучаются.
Предположительно симптом является результатом нарушения механизма регулирования температуры в гипоталамусе из-за снижения уровня эстрогена после предварительной сенсибилизации к нему.
Первой линией терапии приливов сегодня являются гормонально-заместительные средства (ГЗТ), которые доказали свою эффективность и положительное влияние на качество жизни для многих женщин [5, 6].
Однако последние исследования, включая данные лаборатории «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI) [7, 8] показывают небезопасность ГЗТ в отдельных случаях.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), имеющие антиэстрогенное действие, такие как тамоксифен и ралоксифен, также могут вызывать приливы, особенно тяжелые у женщин, проходящих лечение от рака груди [9].
В связи с высокой необходимостью в негормональных средствах лечения вазомоторных симптомов, сегодня активно изучаются возможности применения нефармацевтических методов и препаратов из других групп.
В частности, обзор литературы показывает, что лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или серотонина и норадреналина (СИОЗСН) снижает частоту и тяжесть приливов у женщин в менопаузе и постменопаузе.
Исследования продемонстрировали высокую эффективность таких СИОЗС, как пароксетин, циталопрам и эсцитолапрам, а также СИОЗСН венлафаксина.
Две работы, «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса» Д. Ф. Арчер и соавт.
[10], и «Действительно ли СИОЗС и СИОЗСН снижают частоту и/или выраженность приливов в менопаузе» Криса Стаббса и соавт.
[11] комплексно рассматривают особенности патогенеза вазомоторных симптомов, ограничения классической терапии и возможности применения других методов в качестве ее альтернативы.
Распространенность и общие характеристики приливов
Как отмечается в работе Криса Стаббса, приливы перименопаузе и менопаузе испытывают от 80% до 90% женщин. Арчер и соавт. также утверждают, что вазомоторные симптомы при климаксе регистрируются во всех регионах мира.
Однако распространение симптомов и потребность в лечении значительно варьируются у женщин различного этнического происхождения и из различной культурной среды [12, 13].
Вазомоторные симптомы являются многомерным явлением и отражают сочетание наследственности, рациона питания, физических изменений, применения лекарственных средств, культурного влияния и индивидуальных ощущений и ожиданий. [13]
Приливы могут возникать в любое время суток, они бывают спонтанными или вызываются разнообразными распространенными факторами, такими как смущение, резкое изменение температуры окружающей среды, стресс, алкоголь, кофеин или любой теплый напиток.
Приливы обычно начинаются с внезапного ощущения жара или тепла, часто сопровождаются потливостью, некоторым покраснением кожи и иногда ощущением сердцебиения. Длительность варьируется от 30 секунд до 60 минут, в среднем — от 3 до 4 минут [10].
У большинства женщин приливы продолжаются более 1 года и в среднем длятся около 4 лет. Некоторые женщины продолжают испытывать приливы в течение 20 и более лет после последней менструации [2].
Приливы могут мешать работе и повседневной деятельности, а также сну, вызывая последующую усталость, потерю концентрации и симптомы депрессии, что в совокупности мешает семейной жизни, а также нарушает сексуальную функцию и отношения между партнерами.
Механизмы возникновения приливов
Доктор Арчер и соавт. в своей работе рассматривают современную теорию патогенеза приливов.
Вазомоторные симптомы возникают в результате нарушения терморегуляторной функции, при котором обычные механизмы отвода тепла активируются ненадлежащим образом.
Принято считать, что наиболее важной для терморегуляторного баланса областью головного мозга является преоптическая область гипоталамуса [14]. Внутренняя температура тела обычно поддерживается в пределах термонейтральной зоны.
Когда температура тела превышает определенный предел, в преоптической зоне активируются афферентные пути, расширяющие сосуды и усиливающие потоотделение [14-16]. Когда температура тела падает ниже определенного предела, происходит сокращение потока периферической крови и возникает дрожь [17].
Согласно существующей гипотезе, у женщин, имеющих вазомоторные симптомы, значительно сокращается термонейтральная зона, и афферентные пути активируются даже при незначительных изменениях внутренней температуры тела.
Наиболее эффективным способом лечения вазомоторных симптомов является терапия эстрогенами. Считается, что эстроген корректирует нарушение терморегуляторной функции, возникающее в результате колебания и снижения эндогенного эстрогена при переходе в менопаузу. Эстроген повышает предел потоотделения и расширяет термонейтральную зону [18].
Научные данные позволяют предполагать, что в патогенезе вазомоторных симптомов большую роль играют серотонин и норэпинефрин. Колебания уровня эстрогена изменяют уровень задействованных при нейропередаче норэпинефрина и/или серотонина, что приводит к неадекватному потоотделению и приливам, характерным для вазомоторных симптомов [19-21].
Введение эстрадиола приводит к общему повышению синтеза и доступности норэпинефрина и серотонина, а также снижает количество, плотность или чувствительность рецепторов в экспериментальных моделях на животных.
Доклинические исследования показали, что изменения в моноаминовой нейропередаче могут изменить пределы потоотделения и дрожи и сузить термонейтральную зону.
Гормонозаместительная терапия (ГЗТ)
Как отмечают авторы работы «Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса», гормональная терапия позволяет эффективно контролировать приливы и многие другие распространенные симптомы, вызванные менопаузой [22, 23].
Двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования показывают, что ни один другой медицинский или альтернативный способ лечения не дает более значительного облегчения вазомоторных симптомов, чем ГЗТ. Эффект развивается в течение месяца, и в течение 3 месяцев терапия устраняет до 90% всех вазомоторных симптомов [24].
Обычной клинической практикой является корректировка дозы ГЗТ с целью достижения большего эффекта и минимизации побочных эффектов, таких как боль в молочных железах или маточное кровотечение.
При оральной ГЗТ повышается риск тромбоэмболии, но пока не выявлено, сопряжены ли с повышенным риском непероральные способы введения, такие как пластыри и гели. Тип прогестина также может оказывать влияние на риск [25]. Однако для тех пациенток, у которых присутствуют факторы риска (например, ожирение или тромбоэмболия в анамнезе), следует рассмотреть применение непероральной ГЗТ [6, 25].
Обширное исследование долгосрочной безопасности и эффективности так называемых «биоидентичных» или «натуральных» стероидных гормонов не проводилось, поэтому их следует избегать [6].
«Биоидентичные» гормоны местного изготовления во многих странах не подвергаются изучению фармацевтическими регулирующими органами, и производители могут уклоняться от необходимости проверять свою продукцию на предмет качества, безопасности и эффективности.
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) имеют широкий спектр действия в качестве агонистов или антагонистов рецепторов эстрогена, в зависимости от уровня экспрессии протеинов корегуляторов, присутствующих в целевой ткани.
Свойством всех последних СМРЭ как класса является неспособность подавлять вазомоторные симптомы, они даже могут усиливать их по сравнению с плацебо. По данным недавнего отчета, большее число пациентов лечившихся базедоксифеном (23%), испытывали приливы по сравнению с плацебо (6,6%).
В большинстве случаев приливы были слабыми или умеренной тяжести и не приводили к прекращению исследования [26]. Эти результаты ограничивают использование СМРЭ пациентками с выраженными вазомоторными симптомами.
Базедоксифен обеспечивает большую защиту эндометрия по сравнению с другими СМРЭ. Это позволяет использовать этот препарат в паре с ККЭ во избежание негативного воздействия эстрогена на эндометрий и молочные железы, в то же время подавляя вазомоторные симптомы и поддерживая нормальное состояние влагалища и нормальную минеральную плотность костной ткани [27].
Негормональная терапия приливов
Несмотря на то, что заместительная гормональная терапия считается золотым стандартом лечения приливов, она связана с повышенным риском развития эстроген-зависимых патологий, включая рак груди, рак эндометрия, сердечно-сосудистые заболевания и тромбоэмболию, отмечает в своей работе доктор Стаббс [11].
Пациентки с приливами, которые либо не могут, либо не хотят принимать ГЗТ, обращаются к негормональным методам лечения. К негормональной терапии можно отнести нефармацевтические и фармацевтические средства.
Нефармацевтические методы лечения
- Когнитивно-поведенческая терапия. Психологические вмешательства при менопаузе нацелены на облегчение симптомов посредством воздействия на поведение, понимание, когнитивные процессы (память, убеждения) или эмоции [28]. Приемы поведенческого вмешательства включают дыхание с заданным ритмом (медленное, глубокое дыхание), мышечную релаксацию и биологическую обратную связь. Сравнительное исследование показало, что дыхание с заданным ритмом значительно снижает частоту приливов, но мышечная релаксация и биологическая обратная связь такого воздействия не оказывали [29]. Такой эффект дыхания с заданным ритмом был подтвержден теми же исследователями в плацебо-контролируемом исследовании.
- Иглоукалывание. Воздействия метода на вазомоторные симптомы было многократно изучено, но качество исследований варьируется. Рандомизированные контролируемые исследования не выявили доказательств эффективности [30]. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием 267 женщин показало значительное улучшение вазомоторных, соматических симптомов и симптомов сна у женщин, лечившихся иглоукалыванием наряду с консультациями по самопомощи, по сравнению с применением только самопомощи [31]. Таким образом, иглоукалывание, возможно, снижает климактерические симптомы, но необходимы достоверные клинические исследования.
Загрузка...
