Врачи рассказывают про Кортикотропин-рилизинг

Врачи рассказывают про Кортикотропин-рилизинг

О положительном дексаметазоновом тесте у пациентов с меланхолической депрессией, свидетельствующем о гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), известно ещё со студенческой скамьи. Более того, гиперактивация ГГН-оси является мощным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисфункцией моноаминовых нейромедиаторных систем и считается одним из основных звеньев её патогенеза. Однако за последние несколько десятилетий знания учёных о том, как функционирует ГГН-ось значительно расширились. Теперь стало понятно, что помимо функционирования гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, занимающих одно из центральных мест в патогенезе депрессии, в патологический процесс вовлечено куда большее количество областей головного мозга и его нейромедиаторных, а также нейропептидных систем. Такое «расширение» теории гиперактивации ГГН-оси при депрессии позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития данного расстройства, а также найти новые специфические мишени  для лекарственной терапии. Также стоит отметить, что гиперактивация ГГН-оси встречается только у 70% пациентов с данным расстройством, и не характерна для таких типов депрессии, как климактерическая, атипичная или сезонная, для которых свойственно, наоборот, уменьшение активности ГГН-оси.

Рис. 1 Функционирование ГГН-оси в норме

Врачи рассказывают про Кортикотропин-рилизинг

Стимул, вызвавший стрессор, достигает ГГН-ось из миндалевидного тела. В ответ на это в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается вазопрессин и кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) – главный регулятором ГГН-оси. Он состоит из 41 аминокислотного остатка, а его синтез регулируется геном CRF.

Вместе с вазопрессином КРГ по системе портальных вен попадает в передние доли гипофиза и стимулирует продукцию прогормона проопиомеланокортина (ПОМК), который затем перерабатывается в аденокортикотропный гормон (АКТГ), опиоиды и меланокортин.

АКТГ, в свою очередь, стимулирует высвобождение в пучковой зоне коркового вещества надпочечников глюкокортикоидов (кортизола у людей и кортикостерона у мышей), которые в дальнейшем оказывают отрицательную обратную связь на гипофиз и гипоталамус посредством воздействия на минералкортикоидные (МР) и глюкокортикоидные рецепторы (ГР), из-за чего уменьшается степень активации ГГН-оси (Marni N. Silverman, 2012).

Несмотря на распространённое мнение, что главные проявления гиперактивации ГГН-оси связаны только лишь с гиперкортизолемией, появляется всё больше данных, что повышенный уровень кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), являющимся главным регулятором ГГН-оси, обладает, куда большим негативным эффектом на функциональные системы головного мозга.

Эффекты, проявляемые КРГ, зависят от зон его синтеза и мест наибольшей концентрации его рецепторов. Так, помимо гипоталамуса, он выделяется также в нейронах миндалевидного тела, гиппокампа и голубого пятна.

Данный нейропептид оказывает локальное нейромодулирующие воздействие на нейроны в течение нескольких секунд после высвобождения, действуя через два специфических рецептора КРГ 1 и 2 типов (КРГР1, КРГР2), которые широко распространены в различных отделах головного мозга.

Стоит также отметить, что к семейству КРГ-нейропептидов, помимо самого КРГ, относятся ещё и урокортины (UCN 1, 2 3), которые также как и возопрессин, орексин и динорфин влияют на гомеостаз мозга.

В зависимости от дозы и времени воздействия КРГ на мишени различаются и его эффекты.

Например, высвобождение КРГ в оптимальных дозах при остром стрессе в центральном ядре миндалевидного тела способствуют консолидации памяти, а в гиппокампе – увеличению пластичности синапсов.

Однако при воздействии высоких доз КРГ в течение длительного времени происходит ухудшение функции гиппокампа, что проявляется повреждением нейронов и уменьшением числа синапсов.

Так, в течение всего эпизода меланхоличной депрессии у пациентов обнаруживается повышенный уровень КРГ в плазме и церебро-спинальной жидкости.

В патологоанатомических исследованиях умерших людей, страдавших депрессией, найдены доказательства гиперактивности КРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, корковых областях, ядрах моста и голубом пятне.

В то же время, повышенный уровень КРГ у лиц с депрессией снижался после курса электросудорожной или антидепрессивной терапии.

Более того, у здоровых индивидов, в семьях которых высок генетический риск развития депрессии, результаты комбинированного ДЕКС/КРГ теста (DEX/CRH: dexamethasone-suppression/corticotropin-releasinghormone-stimulationtest), который сочетает супрессию дексаметазоном со стимуляцией КРГ, оказываются в промежутке между результатами пациентов с депрессией и контрольной группой здоровых добровольцев. Данные результаты указывают на то, что даже небольшие изменения в функционировании ГГН-оси имеют генетический бэкграунд, который с возрастом повышает риск развития депрессии или других опосредованных стрессом заболеваний. В другом исследовании показано, что у лиц с депрессией значительно повышена частота G-аллеля полиморфизма (rs242939) гена КРГР1 в сравнении с контрольной группой. В совокупности, эти наблюдения поддерживают концепцию того, что дисрегуляция ГГН-оси, которая проявляется в том числе повышенным уровнем КРГ, возможно, связана с генетической предрасположенностью и представляет фактор риска развития депрессии.

При депрессии также наблюдается снижение активности нейротрофических факторов. Это приводит к снижению синаптических связей в гиппокампе и префронтальной коре, что коррелирует с депрессивной симптоматикой. Обнаружено наличие тесной связи между нейротрофическими факторами, в частности нейротрофическим фактором мозга (BDNF), и КРГ, который модулирует их продукцию, выработку и активность.

Интересно и то, что изменения в рецепторном аппарате КРГ так же влияют на формирование определенных симптомокомплексов. Так, повторные воздействия стресса приводят к изменение соотношения КРГР1 и КРГР2 в сторону увеличения КРГР1в областях, связанных с депрессией.

КРГР1 способен модулировать тревожное поведение и независимо от ГГН-оси, а его недостаток защищает человека от формирования негативных последствий стресса не зависимо от возраста.

Это связано с тем, что КРГР1 контролируют глутаматергические, норадренолинергические и дофаминергические нейронные контуры, внося значимый вклад в проявления расстройств, связанных со стрессом.

Это подтверждают и обширные данные, свидетельствующие о том, что три основные нейромедиаторные системы (серотониновая, норадренолиновая и дофаминовая) тесно взаимодействуют и влияют на уровнь КРГ.

Так, в голубом пятне (важнейшее ядро норадреналинергической системы в головном мозге), дорсальных ядрах шва (важнейшее ядро серотонинергической системы) и в вентральной области покрышки (важнейшее ядро мезокортиколимбической дофаминергической системы) обнаруживается высокий уровень экспрессии КРГР1 и КРГР2, а общий уровень экспрессии этих рецепторов и их соотношение – важный показатель индивидуальной переносимости стресса и риска развития депрессии.

Например, в дорсальном ядре шва КРГ имеет противоположные эффекты на серотонинергическую систему в зависимости от того на какие рецепторы (КРГР1 или КРГР2) он действует. Так, активация КРГР1 в этой области приводит к усилению ГАМК-ергических тормозящих воздействий на серотониновую систему, а активация КРГР2 оказывает, наоборот, потенцирующие действие.

Также доказано влияние КРГ на формирование ангедонии, которая характеризуется снижением активности в мезолимбических дофаминовых проекциях от вентральной области покрышки до прилежащего ядра (вентральный стриатум) и далее до коры головного мозг.

КРГ в период острого стресса стимулирует выброс дофамина в прилежащем ядре, что является важным звеном системы «вознаграждения».

Однако, после сильного острого стресса или при его длительном воздействии, КРГ не стимулирует выброс дофамина, что можно рассматривать как один из механизмов формирования ангедонии.

Дисбаланс в нейромедиаторных системах затрагивает и саму ГГН-ось, так как ацетилхолин, дофамин и норадреналин содействуют секреции КРГ в гипоталамусе, а серотонин, в свою очередь, ингибирует секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе, что тоже вносит свой вклад в дисфункцию ГГН-оси.

Ещё одна важная особенность физиологии депрессии заключается в растормаживании REM-фазы сна (REM, Rapid Eye Movement с англ. «быстрое движение глаз»), которое специфично связывают с центральной активностью КРГ и снижением уровня соматотропин-рилизинг-гормона (СРГ), регулирующего медленноволновой сон.

Так, в одном клиническом исследовании по оценке безопасности и переносимости антагонистов КРГР1 (R121919) проводились записи ЭЭГ во время сна до и после 28 дней лечения.

По результатам оказалось, что большинство пациентов со значительными нарушениями REM-стадии сна показали улучшение симптомов депрессии между 50 и 90% по шкале Гамильтона для оценки депрессии, в то время как улучшение у пациентов с нормальными стадиями сна было стабильно ниже 50%.

Рис. 2 Нарушение сна при депрессии

Врачи рассказывают про Кортикотропин-рилизинг

Нарушение сна при депрессии характеризуется нарушением медленно-волнового сна и увеличением REM-фазы сна в результате дисбаланса между КРГ и СРГ (Steiger, 2003).

Обобщённые результаты позволяют предположить, что растормаживание REM-фазы сна вероятно, может рассматриваться как специфический показатель, отражающий центральную активность КРГ, с помощью которого возможно выделение пациентов с депрессией, у которых целесообразно проведение терапии антагонистами КРГР1, широко использующихся для терапии эндокринологических заболеваний.

Читайте также:  Белый язык: причины и лечение

Источник: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии: актуальное состояние проблемы. // Журнал Психическое здоровье. – 2017. – №8. – С. 27 – 34.

Кортикотропиномы. Ранняя диагностика и лечение (Лекция) | Семин | Проблемы Эндокринологии

Аденомы гипофиза: так ли это часто?

Систематическое исследование пациентов, умерших от самых различных заболеваний, показывает наличие опухолей гипофиза в 6,8—22,6 % случаев.

Фактически ни врачи, ни пациенты во многих случаях даже не подозревают об их существовании. Впервые на это обратил внимание Costello в 1929 г.

Используя стандартные методы окраски аутопсий- ного материала, он разделил большинство опухолей на 4 груп­пы: 1) хромофобные (52,8%),             2) напоминающие эозино­

фильные (7,5%), 3) базофильные (27,2%), 4) смешанные (12,4%).

Это были первые шаги в изучении гипофизарных аденом. С появлением адекватных гистохимических методик хромо­фобные аденомы стали расценивать как секреторно-актив­ные. Тем не менее высокая частота аденом на аутопсиях резко котрастирует с относительно низкой частотой опухолей, проявляющихся клинически.

Аденомы гипофиза в целом составляют 10 % внутричереп­ных новообразований. (В США опухоли мозга составляют 1,7 % всех опухолей.) Из аденом гипофиза пролактин (ПРЛ)-секретирующие встречаются с частотой 39 %, со­матотропин (СТГ)-секретирующие — 38%, «гормонально­неактивные» (nonsecretory tumors)—21%, кортикотропи­номы (аденомы, продуцирующие адренокортикотропный гор­мон — АКТГ) — 4 %.

Таким образом, аденомы гипофиза могут быть либо гор­монально-активными, либо немыми (silent adenomas), что встречается нередко.

До сих пор остается открытым вопрос, почему опухоли, продуцирующие гормоны, в том числе в куль­туре ткани, не дают клинической картины гормональной гипер­продукции.

Возможно, в клетках гормонально-неактивных аденом имеются дефекты различных уровней синтеза и высво­бождения гормонов, которые сами по себе трудно объяснимы.

Болезнь Кушинга (БК) и кортикотропиномы

Одним из нейроэндокринных заболеваний, возникающих из-за гиперсекреции АКТГ гормонально-активной аденомой гипофиза, является БК. Гиперсекреция АКТГ ведет к двусто­ронней гиперплазии коры надпочечников с гиперкортизолиз- мом. Эта болезнь была впервые описана Н. Cushing в 1912 и в 1932 гг. и впоследствии названа его именем. Н.

Cushing указал на связь болезни с «minute» (мельчайших размеров) аденомами в 8 из 10 описанных случаев. При этом у 6 пациен­тов опухоли были образованы базофильными клетками, а у 2 — «недифференцированными». Тогда же появилось первое определение кортикотропиномы: это,.

как правило, микро­аденома (МА) в гипофизе нормальных (в большинстве слу­чаев) размеров с гормональной гиперсекрецией. В настоящее время оно практически не изменилось.

По современным данным, аденомы гипофиза обнаружи­ваются у 60—90 % пациентов с БК, из них у 80—90 % — МА, т. е. их диаметр меньше 10 мм. Описаны также кортикотро-. пиномы диаметром 2 мм и менее.

В 10 % случаев встречаются макроаденомы с увеличением турецкого седла и экстраселляр- ным распространением.

Учитывая, что МА встречаются у подавляющего большинства пациентов с БК, а также то, что обнаружение кортикотропиномы на возможно ранней стадии является показателем качества диагностики, речь в основном пойдет о них.

Только ли БК?

В 1958 г. Nelson и соавт.

сообщили о развившейся через 3 года после билатеральной адреналэктомии крупной АКТГ- секретирующей аденомы гипофиза, клинически проявляю­щейся гиперпигментацией, гипертонией, тошнотой, слабостью.

«Классический» синдром Нельсона с резким снижением уровня кортизола и повышением концентрации АКТГ в плазме встречается в среднем у 30 % пациентов, перенесших билатеральную адреналэктомию.

Морфология

При окраске аутопсийного материала традиционными гистохимическими методами В. Б. Зайратьянц предложил разделить кортикотропиномы в зависимости от клеточного состава на следующие группы: базофильные (30 из 38 иссле­дованных), хромофобные (2), эозинофильные (3), злока­чественные (2).

Более чем в 81 % всех случаев наблюдается изменение клеточного состава передней доли с увеличением числа базо­фильных клеток. Поэтому мнение Н. Cushing о данной пато­логии как «питуитарном базофилизме» совершенно спра­ведливо.

Таким образом, типичной находкой является микрокорти­котропинома, состоящая из больших и средних размеров базофильных клеток овальной формы. Клетки окрашиваются в разной степени в реакциях PAS, ШИК и гематоксилином позитивно.

Иммуногистохимически в секреторных гранулах выявляются АКТГ (в основном 4,5 кД) и связанные с ним пептиды: p-липотропин, а-меланоцитстимулирующий гор­мон (а-МСГ) и p-эндорфины, т. е. дериваты проопиомелЗно- кортина (ПОМК).

При электронной микроскопии клетки кортикотропиномы данного типа имеют хорошо развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум (ЭПР), выра­женный комплекс Гольджи, миожестйо сферических секре­торных гранул электронной плотности от 250 до 700 нм, часто выстроенных вдоль клеточной мембраны. Такие клетки обычно формируют узелковую массу, отличающуюся от нормальной ткани гипофиза.

Некоторые гормонально-активные кортикотропиномы обра­зованы хромофобными клетками, которые содержат неболь­шое количество слабо PAS-позитивных гранул в цитоплазме. Изредка подобные клетки PAS-негативные. Тем не менее хромофобные опухоли содержат иммунореактивный АКТГ и связанные пептиды.

Это показывает, что они также состоят из кортикотрофов или образовались из них. При изучении с помощью электронного микроскопа видны редкие гранулы, так что клетки хромофобных аденом выглядят «как бы менее дифференцированными» в сравнении с густо гранулирован­ными базофильными кортикотрофами.

Немые (silent) кортикотропиномы представлены базо­фильными или хромофобными клетками с АКТГ и связан­ными пептидами. Однако какие-либо клинические или биохи­мические свидетельства повышенной секреции АКТГ отсут­ствуют.

Во многих случаях немые кортикотропиномы морфо­логически ничем не отличаются от гормонально-активных.

Тем не менее некоторые авторы обращают внимание на отно­сительное увеличение числа и размеров лизосом клеток этих аденом, повышенную аутофагию или недоразвитый комплекс Гольджи, что предполагает дефекты синтеза и высвобож­дения гормонов.

Другие кортикотрофы немых аденом не содержат микрофиламентов и имеют необычные каплевидные секреторные гранулы. Считается, что указанные морфоло­гические типы клеток silent-кортикотропином представляют собой либо субклон типичных кортикотрофов, либо совершенно особый тип клеток.

Гиалин Crooke

Аденомы гипофиза при БК обычно окружены клетками с резкими гиалиновыми изменениями типа Crooke, описан­ными впервые в 1948 г.

и представляющими собой аккумуля­цию PAS-, гематоксилиннегативных гомогенных микрофила­ментов 1-го типа. В самих кортикотрофах гиалин Crooke отсутствует либо крайне редок.

Так как гиалиновые изменения связаны с высоким уровнем кортикостероидов в сыворотке крови, они не наблюдаются при синдроме Нельсона.

Кортикотропиномы развиваются не только в передней доле

  1. S. Lamberts и соавт., S. Stewen и соавт. указывают на возможность развития кортикотропином из двух источников:
  • большая часть аденом развивается в передней доле и соответствует «классическому» описанию; 2) существуют также кортикотропиномы интермедианной (промежуточной) доли, содержащие так называемую «неопухолевую парен­химу». Под этим подразумевают аргирофильные нервные волокна, окрашивающиеся по Bodian — Grimelius. Они-то и натолкнули исследователей на мысль об особом происхож­дении данных аденом. A. McNicol критикует подобное раз­граничение опухолей, так как аргирофильные волокна содер­жатся и в аденомах передней доли гипофиза.

В отдельных случаях в интермедианной доле гипофиза встречаются множественные МА и/или гнезда гиперплазиро­ванных клеток. Интермедианные кортикотропиномы, как пра­вило, резистентны к дексаметазону, уменьшают выделение АКТГ в ответ на бромкриптин и увеличивают его секрецию после стимуляции тиреотропин-рилизинг-гормоном.

  1. S. Lamberts и S. Stewen отмечают, что кортикотропи­номы могут образовываться в задней доле, zona cystica, что, впрочем, бывает довольно редко.

Развитие кортикотропином в прямом смысле «где попало» можно объяснить обнаружением АКТГ практически во всех структурах головного мозга, что даже заставляет говорить о его нейротрансмиттерной функции. Вполне возможно, что АКТГ там синтезируется de novo in situ.

Патогенез БК                                                                                •

В гипофизе человека в норме содержится 50 ЕД (250 мкг) АКТГ. Скорость его секреции 1—5 ЕД (5—25 мкг) в сутки. При БК клетки МА, как и нормальные кортикотрофы, секре­тируют АКТГ периодически (7—9 имп/3 ч).

У здоровых лиц наименьший уровень АКТГ определяется в конце дня и не­посредственно перед сном, наибольший — в 6—8 ч, в момент пробуждения.

При состояниях, характеризующихся автоном­ной секрецией АКТГ, его концентрация повышается во вто­рой половине дня или в начале сна, т. е. также отмечается периодичность.

В ответ на АКТГ-стимуляцию в коре надпочечников :екретируются глюкокортикоиды (ГК), которые по механизму обратной связи влияют на гипоталамус (так называемая «длинная петля» — «long-loop feedback»). Сам АКТГ также связан с гипоталамусом обратной связью («короткая петля» — «short-loop feedback»).

Читайте также:  Крапивница у взрослых - это очень опасно! лечитесь!

Взаимодействие механизмов обрат­ной связи, секреции кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) гипоталамусом и контроль синтеза АКТГ и ГК нарушаются при БК.

Отсутствие циркадных ритмов и бесконтрольная гиперсекреция АКТГ опухолью в условиях нарушения обрат­ной связи вызывают гиперсекрецию кортизола с извраще­нием ее ритма.

Витамин D и кортикотропин-рилизинг гормон при срочных и преждевременных родах: потенциальный вклад в преждевременные роды и исход родов

Актуальность:

Недостаточное содержание витамина D у матери и повышенная концентрация кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) связаны с преждевременными родами. Неизвестно, независимы или взаимосвязаны эти факторы риска. Однако, оба связаны с воспалением.

Методы:

Мы измерили концентрацию 25-гидроксивитамина D (25-OH-D) и КРГ у женщин в 97 пробах, взятых при 15 ранних преждевременных, 31 преждевременных, 21 поздних преждевременных родах и 30 родах в срок. Потенциальное участие витамина D в регуляции воспаления оценивали с помощью Q-PCR (количественная ПЦР в режиме реального времени) в клеточной линии гладких мышц матки человека (ГММЧ).

Результаты:

Самая низкая концентрация 25-ОН-D у матери была при ранних преждевременных родах (22,9±4,2 нг/мл по сравнению с 34,4±1,4 нг/мл; р=0,029). Концентрация КРГ при ранних преждевременных родах была высокой (397±30 пг/мл).

Концентрация КРГ при преждевременных (304±13 пг/мл) и поздних преждевременных (347±17 пг/мл) не отличалась от таковой при родах в срок (367±19 пг/мл) (после учета срока гестации). При родах в срок не было выявлено взаимосвязи концентрации у матери 25-OH-D и КРГ. При преждевременных родах концентрация 25-OH-D ниже 30 нг/мл была связана с более высокой концентрацией КРГ.

Применение витамина D в ГММЧ значительно уменьшило mRNA рецепторов лептина и IL-6. Делеция рецептора витамина D в ГММЧ повышало экспрессию маркера воспаления cox2.

  • Заключение:
  • При ранних преждевременных родах было выявлено состояние матери, характеризующееся высокой концентрацией КРГ и низкой витамина D.
  • Ключевые слова:
  • Апгар; афро-американцы; воспаление; беременность
  • Vitamin D and corticotropin-releasing hormone in term and preterm birth: potential contributions to preterm labor and birth outcome.

Mohamed SA1,2, El Andaloussi A2, Al-Hendy A2, Menon R3, Behnia F3, Schulkin J4, Power ML5.
J Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Nov;31(21):2911-2917. doi: 10.1080/14767058.2017.1359534. Epub 2017 Aug 7.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780891

Актг –эктопированный синдром с гиперкортицизмом. клинический случай

АКТГ-эктопированный синдром — тяжелое многосимптомное заболевание, обусловленное секрецией кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и/или адренокортикотропного гормона (АКТГ) эктопической опухолью (апудомой), увеличением продукции гормонов корковым веществом надпочечников и развитием клинической картины гиперкортицизма.

АКТГ-продуцирующие опухоли различной локализации происходят из группы клеток диффузной нэйроэндокринной системы (ДНЭС), или АПУД-системы (от англ. APUD: amine precursor uptake and decarboxylation). Апудоциты являются производными нейроэктодермы. Впервые синдром эктопической секреции гормонов был определен G. Liddle и соавт. В 1968 г. R.

Gilleman был удостоен Нобелевской премии за разработку АПУД-теории. Разновидностями АКТГ-эктопических опухолей ДНЭС являются карциноиды различных локализаций и степени злокачественности. Эктопическая продукция АКТГ встречается в 10% всех случаев синдрома Кушинга и в 25% АКТГ-зависимого варианта синдрома Кушинга.

60% АКТГ-эктопических опухолей занимают опухоли органов грудной полости, к которым относятся следующие: 1) бронхолегочный карциноид, характеризующийся медленным ростом опухоли и длительной продолжительностью жизни — 36—46% от всех АКТГ-эктопических опухолей;2) мелкоклеточный рак легких, характеризующийся быстрым ростом и ранней генерализацией процесса — 8—20%;3) карциноид тимуса, связанный в большинстве случаев с паранеопластическими синдромами —8—10%. Распространенность карциноидов легкого составляет 0, 7— 4, 8 на 100 000 населения (2% от всех первичных опухолей легкого). Распространенность типичного карциноида легкого составляет 7-25% от всех карциноидов. АКТГ-продуцирующий вариант карциноида легкого составляет 1—2% от всех карциноидов легкого. В возрасте моложе 50 лет среди пациентов с ТК и АК легкого преобладают женщины, после 50 лет указанные карциноиды одинаково часто встречаются у мужчин и женщин.

Клиническая картина характерна выраженной гиперпигментацией кожи и слизистых оболочек, прогрессирующая мышечная слабость, особенно выражена в нижних конечностях ( нередко невозможно встать со стула), характерно ожирение с отложением жира в области туловища, лица и шеи, появление стрий на коже багрово-цианотичного цвета, повышение артериального давления, появляются клинические признаки остеопороза. Отмечается склонность к воспалительным процессам. У женщин появляются аменорея, гирсутизм, гипертрихоз. У мужчин нарушается потенция, развивается гинекомастия, изменяется голос. Появляются признаки сахарного диабета.

Диагностика больных с эктопированным АКТГ-синдромом заключается в определении повышенной продукции АКТГ, кортизола и оценки суточного ритма секреции кортизола, топической диагностике для выявления локализации опухоли, дифференциальной диагностике гиперкортицизма и дополнительные методы обследования для уточнения тяжести заболевания.

Содержание АКТГ в плазме является важным показателем для диагностики эктопического синдрома. Его уровень обычно повышается от 100 до 1000 пг/мл и выше. Почти 1/3 часть больных с синдромом эктопической секреции АКТГ может иметь такое же повышение уровня этого гормона, как при болезни Иценко—Кушинга.

В диагностическом плане при синдроме эктопической продукции АКТГ имеют значение повышение содержания кортикотропина выше 200 пг/мл и результаты селективного определения содержания адренокортикотропного гормона в различных венах.

Важную роль в диагностике синдрома эктопической продукции АКТГ играет отношение концентрации АКТГ, полученного путем катетеризации нижнего височного синуса, к одновременно определяемому уровню гормона в периферической вене.

Этот показатель при эктопированных опухолях составляет 1, 5 и ниже, в то время как при болезни Иценко—Кушинга он колеблется от 2, 2 до 16, 7. Авторы полагают, что использование показателя АКТГ, полученного в нижнем височном синусе, более достоверно, чем в яремной вене.

Для топического диагноза эктопированной опухоли применяется ретроградная катетеризация нижней и верхней полой вены, забор крови, оттекающей от правого и левого надпочечника раздельно. Исследования содержания АКТГ в этих пробах дают возможность обнаружить эктопированную опухоль.

Топическая диагностика эктопированных опухолей сложна. Кроме селективного определения АКТГ, для этой цели используются различные рентгенологические методы исследования и компьютерная томография.

Поиски должны начинаться с исследования грудной клетки как области наиболее частой локализации эктопированных опухолей. Для определения основной группы опухолей грудной клетки (легких и бронхов) применяют томографическое исследование легких.

Часто очаги овсяноклеточного рака этого органа очень малы, плохо и поздно диагностируются, часто уже после удаления надпочечников, через 3-4 года от начала развития синдрома.

Лечение. Цель лечения — удаление опухоли как источника АКТГ и нормализация функции коры надпочечников. Выбор метода лечения при синдроме эктопической продукции АКТГ зависит от локализации опухоли, обширности опухолевого процесса и общего состояния больного. В случаях неоперабельности опухоли применяют лучевую терапию, химиотерапевтическое лечение.

Все вышеизложенное показывает большую значимость и актуальность накопления клинического опыта по успешному лечению каждого конкретного больного, страдающего АКТГ-ЭС.

Клинический случай.

В ноябре 2014 госпитализирован больной, 53 лет, с жалобами на мышечную слабость, повышение АД до 160/90мм. ртст, потливость, бессоницу, покраснение лица, звон, шум в ушах. , снижение аппетита, сухость и горечь во рту.

Из анамнеза: Считает себя больным в течение года, когда впервые отметил повышение АД до 160/100, глюкозы крови до 6, 5. Находился на постоянной гипотензивной терапии, диетотерапии с ограничением легкоусвояемых углеводов. В июне 2014 при обследовании компрессионный перелом 8грудного позвонка.

По данным рентгеновской денситометрии позвоночника отмечено снижение МПКТ до остеопороза. Проведена терапия остеопороза золендроновой кислотой 5мг (Акласта 100мл) в/в капельно. С сентября 2014г отметил появление нарастающей мышечной слабости в ногах, повышение АД до 160/90мм. рт.

ст, повышение глюкозы крови до 9, 0. В ноябре 2014г обратился к эндокринологу и, в связи с вышеперечисленными жалобами, госпитализирован в ФГБУ «Клиническая больница№1»УПД РФ, где при обследовании выявлено снижение К+ до 1, 6ммоль/л.

, снижение уровня натрия до 130ммоль/л, гипергликемия до 11, 2ммоль/л.

При осмотре: Кожные покровы чистые, сухие. Гиперемия лица, шеи. Язык розовый с белым налетом.

Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, преимущественно по абдоминальному типу, распределение диспластическое, с отложением в области плечевого пояса, надключичных пространств, над шейными позвонками.

Щитовидная железа при осмотре не увеличена, при пальпации неоднородная, преимущественно слева, плотная, безболезненная. Тремора нет. Стрий нет. АД 137/100. мм. рт. ст, пульс 78 уд/мин. Стул1-2 раза в день, мочеиспускание в норме.

Читайте также:  Микоплазмоз - лечение эффективными препаратами (таблетки, свечи, антибиотики)

Данные лаболаторного исследования крови при поступлении:

Калий 1. 60 (3. 60-5. 30) ммоль/л Натрий 130 (135-152) ммоль/л.

Клинический анализ крови: Лейкоциты (WBC) 24. (12 4-9 10) e9 /л, Тромбоциты (PLT) 142 (180-320) x10e9 /л, Гемоглобин (HGB) 157 (130-160) г/л Эритроциты (RBC) 5. 23 4-5 10e12/л, СОЭ 4- 6-20 мм/час.

Гормональный анализ крови:

ТТГ 0. 05 (0. 35-4. 94) мкМЕ/мл, Т3-свободный 3. 2 (2. 63-5. 7) пмоль/л Т4-тироксин свободный 12. 3 (9-19. 5) pmol/L, АТ-ТПО 0 (до 5. 61) IU/ml, АТ-ТГ 0. 6 (до 4. 11) МЕ/мл, С-пептид 3. 18 (0. 78-5. 19) пмоль/л. СТГ менее 0, 2мМЕ/л.

8ч утра: Адренокортикотропный гормон 47. 2 пмоль/л (1. 6 — 13. 9)

  • 8ч утра: Кортизол (Cortisol) 3390 (138 — 635 ) нмоль/л
  • 23ч: Адренокортикотропный гормон 35. 8 пмоль/л
  • 23ч: Кортизол (Cortisol) 3090 нмоль/л

Анализ суточной мочи на кортизол: Кортизол 25113 (262. 10 — 4083. 30) нмоль/сут.

МРТ головного мозга: очаговой патологии не выявлено.

КТ органов грудной клетки: Малое периферическое образование средней доли правого легкого. (В S4 средней доли правого легкого определяется образование овальной формы мягкотканное образование однородной структуры с четкими ровными контурами, р до 7х9х7мм). Признаки нарушения гемодинамики в МКК. Двусторонний малый гидроторакс. Диффузная гиперплазия надпочечников.

МСКТ органов брюшной полости с контрастированием: В S4 правой доли печени выявляется гиперденсивное образование с ровными четкими контурами, р 16х19мм, не накапливающий контрастный препарат. Правая и левая почки обычной формы.

В среднем сегменте левой почки –киста р 16х21мм. Имеется неравномерное утолщение левого надпочечника до 25мм, тела и медиальной ножки правого надпочечника до 10мм. Минимальный левосторонний гидроторакс.

Единичное очаговое уплотнение легочной ткани правого легкого.

Предварительный диагноз: АКТГ-эктопированный синдром с гиперкортицизмом тяжелого течения. Водно-электролитные нарушения: гипокалиемия. Гиперплазия обоих надпочечников. Образование средней доли правого легкого. Стероидный сахарный диабет на инсулинотерапии.

Системный стероидный остеопороз. Компрессионный перелом 8 грудного позвонка от 06. 14г. Тревожно-депрессивное расстроиство. Гипертоническая болезнь IIстадии. , 3 степени, риск4. НК IIФК (HYHA). Поверхностный гастродуоденит. Поверхностный колит. Хронический пиелонефрит, ремиссия.

Киста левой почки.

Лечение: 1. Кетоконазол 200мг 4раза в день. 2. Верошпирон 300мг в сутки. 3. Калия Нормин 1таб 3раза в день. ( 1200мг в сутки) с положительной динамикой.

Затем больной госпитализирован в ФГБУ ЭНЦ для селективного забора крови из нижних каменистых синусов с целью уточнения генеза тяжелого эндогенного гиперкортицизма с развитием стероидного диабета, стероидного остеопороза, артериальной гипертензии, гипокалиемии, резко повышенным содержанием кортизола в суточной моче 14496нмоль/сутки ( до 635), с высоким уровнем АКТГ крови 47, 2/35, 8нмоль/л ( до 13, 9). С учетом данных селективного забора крови, а также данных МРТ головного мозга исключено наличие центрального генеза гиперкортицизма, и наличие в IVсегменте правого легкого образования р 7, 0х9, 0х7, 0мм показано хирургическое лечение данного образования.

18. 12. 14г пациенту проведена срединная лобэктомия справа с медиастинальной лимфодиссекцией.

В раннем послеоперационном периоде отмечалось снижение уровня кортизола с 1573, 4нмоль/л до 364нмоль/л, уровень АКТГ снизился до 2, 8мг/млю. По поводу надпочечниковой недостаточности проводилась терапия Солу-кортефом по схеме: 300мг в/в ( 18. 12. 2014) и 100мг 2 раза в сутки.

Таким образом у пациента через 8 суток после операции по поводу АКТГ-эктопированного синдрома имелись клинические и лабораторные данные о развитии вторичной надпочечниковой недостаточности.

Проводилась коррекция заместительной гормональной терапии надпочечниковой недостаточности с увеличение доза Кортефа до 40 мг в сутки, на фоне чего отмечал улучшение общего состояния.

По данным гистологического и иммуногистохимического исследования : в пределах доставленного на исследование материала морфологическая картина высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли легкого (типичный карциноид).

СD 56 (Cell Margue, клон 123С3), индекс маркера пролиферации Ki67 равен 3, 5%. рТ1рN0, cM0.

Клинический диагноз: АКТГ-эктопированный синдром с гиперкортицизмом тяжелого течения, ремиссия после срединной лобэктомии справа с медиастенальной лимфодиссекцией от 18. 12. 2014г.

Вторичная надпочечниковая недостаточность. Стероидный сахарный диабет, компенсация. Стероидный остеопороз. Компрессионный перелом 8 грудного позвонка от 06. 14г. Тревожно-депрессивное расстроиство.

На фоне получаемой заместительной гормональной терапии клинических признаков надпочечниковой недостаточности отмечено не было. Через 1, 5 месяца постепенная отмена заместительной гормональной терапии. При динамическом наблюдении через 3 и 6 месяцев гормоны АКТГ, кортизола в пределах нормы. Также отмечается нормогликемия и нормализация артериального давления.

Заключение

Данный клинический случай иллюстрирует потенциальную сложность диагностики АКТГ-эктопического синдрома.

В связи с вышесказанным необходимо использовать разнообразные лабораторные тесты и визуализирующие методы исследования, а также настойчиво проводить динамическое наблюдение пациентов раз в 6 месяцев, даже если источник эктопической продукции АКТГ остается не выявленным в течение многих лет.

В настоящее время для большинства пациентов с неидентифицируемым источником эктопической секреции гормона оптимальным вариантом является билатеральная адреналэктомия с последующей гормонозаместительной терапией. Операцию не следует откладывать, так как риски при выполнении операции возрастают параллельно с тяжестью и степенью гиперкортицизма.

Статья добавлена 11 мая 2016 г.

Адренокортикотропный гормон

АКТГ – полипептидный гормон передней доли гипофиза, стимулирует выработку кортикостероидов корой надпочечников. Секреция АКТГ находится под контролем кортикотропин-рилизинг гормона (кортиколиберина) гипоталамуса. Синтезированные под действием АКТГ кортикостероиды воздействуют на гипоталамус и по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию кортиколиберина.

АКТГ активирует ферменты, обеспечивающие преобразование холестерина, основного субстрата для синтеза стероидов и таким образом ускоряет выработку стероидных гормонов – в основном кортизола, в меньшей степени – андрогенов и эстрогенов, минералкортикоидов и катехоламинов.

АКТГ активно влияет на основные процессы метаболизма: стимулирует синтез ДНК, липолиз, поглощение глюкозы мышечной тканью и др.

АКТГ имеет суточный ритм секреции: максимум наблюдается с 06.00 до 08.00 часов, минимум – с 21.00 до 22.00, в течение дня возможны значительные колебания. Суточный ритм секреции подвержен влиянию внешних факторов: он меняется при смене часовых поясов, стрессе. Цикличность секреции АКТГ нарушается при всех формах гиперкортицизма, кроме некоторых опухолей надпочечников.

Уровень АКТГ меняется в результате многих физиологических (фаза менструального цикла, беременность, эмоциональное состояние физическая нагрузка) и патологических (боль, повышение температуры, хирургические вмешательства и др.) факторов.

У пациентов с гипокортицизмом повышенный уровень АКТГ свидетельствует о первичной адреналовой недостаточности, тогда как отсутствие такового свидетельствует о вторичной надпочечниковой недостаточности гипофизарной или гипоталамической природы.

У пациентов с гиперкортицизмом (синдромом Иценко Кушинга) низкий уровень АКТГ в крови может быть обусловлен кортизол-продуцирующей аденомой или карциномой, первичной надпочечниковой гиперплазией или применением терапии глюкокортикоидами.

Нормальный или повышенный уровень АКТГ при клинически установленном синдроме Иценко-Кушинга относит пациен- та к категории АКТГ-зависимой формы синдрома Иценко-Кушинга. Это состояние может быть вызвано как аденомой гипофиза, так и эктопической продукцией АКТГ (бронхиальный карциноид, мелкоклеточный рак легкого и т.п.).

При сомнительных результатах, а также при подозрении на синдром Иценко-Кушинга, при котором теряется суточный ритм секреции АКТГ, рекомендуется двукратный забор крови (утром и вечером). При необходимости повторного исследования для адекватного сравнения результатов последующие пробы берут в то же время, что и первые.

Для определения источника продукции АКТГ необходима более углубленная диагностика, которая может включать тест подавления дексаметазоном (при болезни Кушинга дексаметазон в больших дозах подавляет секрецию АКТГ и кортизола, а при эктопической АКТГ–продуцирующей опухоли и опухоли надпочечника – нет), тест стимуляции кортикотропин-рилизинг гормоном, пункция пирамидального синуса височной кости, лучевые методы визуализации.

Показания к исследованию

  • Дифференциальная диагностика первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности;
  • дифференциальная диагностика синдрома и болезни Иценко-Кушинга;
  • исключение АКТГ-секретирующей опухоли при обнаружении объемного образования гипофиза;
  • исключение эктопической продукции АКТГ при наличии опухоли неясного генеза и клиники гиперкортицизма.

Повышенные значения

  • Болезнь Аддисона;
  • врожденная дисфункция коры надпочечников;
  • болезнь Иценко-Кушинга;
  • эктопические опухоли, продуцирующие АКТГ или кортикотропин-рилизинг гормон;
  • синдром Нельсона;
  • гипогликемические состояния;
  • беременность;
  • стресс;
  • адренолейкодистрофия.
  • Пониженные значения

    • Вторичная недостаточность коры надпочечников;
    • гипопитуитаризм;
    • опухоль надпочечников.
    Ссылка на основную публикацию
    Adblock
    detector