Диабетическая невропатия: диагностика, лечение

Синдром диабетической стопы (СДС) — патологическое состояние стопы при сахарном диабете, возникающее на фоне поражения периферических нервов, кожи и мягких тканей, костей и суставов и проявляющееся острыми и хроническими язвами, костно-суставными поражениями и гнойно-некротическими процессами.

Диабетическая нейропатия (ДН) – это симптомокомплекс, вызванный дегенерацией периферических и автономных нервов у больных сахарным диабетом (Лициферов М.Б., Комелягина Е.Ю., 2003).

При тщательном обследовании больных с сахарным диабетом нейропатия выявляется в 100% случаев. В ее основе лежат два механизма – метаболические и сосудистые нарушения.

Основные компоненты патогенетической цепочки:

  • Снижение тро­фической иннервации
  • изменение точек опоры
  • гиперкератоз
  • снижение болевой чувствитель­ности
  • инфицирование

Патогенез синдрома диабетической стопы многокомпонентен и представлен сочетанием нейропатических и перфузионных нарушений с выраженной склонностью к инфицированию.  Диабетическая полинейропатия представляет собой хроническую симметричную сенсомоторную полинейропатию с преимущественным поражением наиболее длинных нервных волокон.

В первую очередь поражаются дистальные отделы нервов. Она развивается на фоне длительной гипергликемии, сопровождающейся метаболическими расстройствами (повышенная выработка многоатомных спиртов, накопление конечных продуктов гликозилирования, нарушения обмена липидов и т.д.) и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Патологические изменения в нервных волокнах сопровождаются повреждением мелких сосудов, сходным с таковым при диабетической ретинопатии и нефропатии. Самым важным фактором риска, вероятно, служит длительность гипергликемии.

При данной разновидности полинейропатии жесткий контроль за уровнем глюкозы крови приводит к стабилизации состояния, а иногда и к улучшению.

Показано, что эта разновидность полийнеропатии статистически значимо связана с диабетической ретинопатией и нефропатией. Со временем могут присоединиться вегетативные расстройства и боль.

Длительный дефицит трофической импульсации приводит к гипотрофии кожи, костей, связок, сухожилий и мышц. Результатом гипотрофии соединительных структур является деформация стопы с нефизиологичным перераспределением опорной нагрузки и ее чрезмерным увеличением на отдельные участки.

В этих местах, например в области проекции головок плюсневых костей, отмечаются утолщение кожи и формирование гиперкератозов. Постоянное давление на эти участки приводит к воспалительному аутолизу подлежащих мягких тканей, что создает предпосылки для формирования язвенного дефекта.

В результате атрофии и нарушения потоотделения кожа становится сухой, легко трескается. Из-за снижения болевой чувствительности пациент часто не обращает внимания на происходящие изменения.

Он не может своевременно обнаружить неудобство обуви, что приводит к образованию потертостей и мозолей, не замечает внедрения инородных тел, мелких ранок в местах растрескивания. Ситуацию усугубляет нарушение глубокой чувствительности, проявляющееся в нарушении походки, неправильной установке ноги.

Наиболее часто язвенный дефект инфицируется стафилококками, стрептококками, бактериями кишечной группы; нередко присоединяется анаэробная флора. Нейропатическая остеоартропатия является результатом выраженных дистрофических изменений в костно-суставном аппарате стопы (остеопороз, остеолиз, гиперостоз).

Диабетическая невропатия: диагностика, лечение

Рис.1. Синдром диабетической стопы, нейроостеоартропатическая форма.  Инфицированная трофическая язва пяточной области левой стопы. Стопа Шарко.

Анамнез, жалобы

  • длительное течение сахарного диабета и/или патологии стоп
  • злоупотреблением алкоголем
  • отсутствие субъективной симптоматики
  • иногда “хожу, как на подушках”.

Местно

  • снижение болевой, тактильной и вибрационной чувствительности

Осмотр стоп

  • сухость кожи, гиперкератоз в точках нагрузочного давления
  • Деформация пальцев, суставов, отеки
  • Сохранение пульсации на артериях стоп
  • Безболезненные язвенные дефекты и некрозы в точках нагрузочного давления.

Я текстовый блок. Нажмите кнопку Редактировать для того чтобы изменить этот текст. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut elit tellus, luctus nec ullamcorper mattis, pulvinar dapibus leo.

Нарушенная моторика желудочно-кишечного тракта при диабетической полинейропатии может сопровождаться:

  1. желудочно-кишечными расстройствами, нарушением всасывания лекарственных средств.
  2. недостаточным гликемическим контролем.
  3. нарушением питательного статуса.
  4. нарушением регуляции АД после приема пищи.
  5. снижением качества жизни и повышением частоты госпитализации.

При нейропатической форме СДС выделяют два наиболее частых вида поражения: нейропатическая язва (рисунок 1, рисунок 2) и остеоартропатия (с развитием стопы Шарко) (рисунок 1). Нейропатические язвы, как правило, локализуются в области подошвы и межпальцевых промежутков, т.е.

на участках стопы, испытывающих наибольшее давление.

Деструктивные изменения костно-связочного аппарата стопы могут прогрессировать на протяжении многих месяцев и привести к выраженной костной деформации — диабетической остео-артропатии и формированию стопы Шарко, при этом стопу образно сравнивают с «мешком с костями».

Диабетическая невропатия: диагностика, лечение

Рис. 2. Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма. Трофическая язва 2 пальца правой стопы.

По тяжести нейропатии (Dyck P.J., 1988):

  • Стадия 0 – отсутствие нейропатии
  • Стадия 1 – бессимптомная нейропатия
  • Стадия 2 – симптомная нейропатия.
  • Стадия 3 – выраженная (осложненная) нейропатия

1) Автономная (вегетативная)

  • с поражением сердечно-сосудистой системы
  • с поражением желудочно-кишечного тракта
  • с поражением мочеполовой системы (эриктильная дисфункция и/или нарушение моторики мочевого пузыря)
  • 2) Сенсорная (острая и хроническая)
  • 3) Моторная
  • 4) Сенсомоторная

Диабетическая нейропатия

  • атипичная диабетическая нейропатия
  • гипергликемическая нейропатия
  • фокальная и мальтифокальная нейропатия
  • краниальная
  • пояснично-грудную радикулонейропатия
  • фокальная тоннельная нейропатия
  • проксимальная моторная нейропатия (амиотрофия)
  • хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия

Осмотр нижних конечностей больного с сахарным диабетом должен производиться каждый раз во время визита к врачу, не реже раза в полгода.

Диагностика включает:

  • осмотр конечностей;
  • оценку неврологического статуса — различных видов чувствительности, сухожильных рефлексов, электромиографию;
  • оценку состояния артериального кровотока — ангиографию, доплерометрию, доплерографию;
  • рентгенографию стоп и голеностопных суставов;
  • бактериологическое исследование раневого отделяемого.

Диабетическая невропатия: диагностика, лечение

Рис. 3.  Синдром диабетической стопы, нейропатическая форма. Острый гнойный деструктивный артрит межфалангового сустава 4 пальца правой стопы.

Проводится с раневыми процессами на стопах другого генеза, а также другими окклюзионными заболеваниями сосудов нижних конечностей и патологией суставов стопы. Кроме того, необходимо дифференцировать клинические формы синдрома диабетической стопы.

Условия лечения синдром диабетической стопы:

  1. Пожизненное
  2. Непрерывное
  3. Комплексное
  • Диабетическая обувь, ортезы
  • Лечебная физкультура
  • Физиотерапия

Лечение нейропатической инфицированной формы СДС включает комплекс следующих мероприятий:

  • оптимизацию компенсации сахарного диабета
  • системную антибиотикотерапию
  • полную разгрузку стопы (это может в течение нескольких недель привести к заживлению язв, существующих годами)
  • местную обработку раны с удалением участков гиперкератоза
  • уход за ногами
  • правильный подбор и ношение специальной обуви
  • медикаментозное лечение нейропатии:

Тиоктовая кислота (альфа-липоевая) кислота, является одним из самых мощных липофильных природных антиоксидантов, обладает антиатеросклеротическим действием, способствует нормализации углеводного и липидного обмена. Тиоктовая кислота, вводимая внутривенно, является единственной патогенетической терапией диабетической полинейропатии, эффективность которой подтверждена международными исследованиями (уровень рекомендаций А).

Препараты рекомендуемые при диабетической нейропатии:

  • Производные тиоктовой кислоты (берлитион, тиоктацид, нейролипон и др.) – уровень доказательности А.
  • Габапентины (тебантин и другие) – уровень доказательности А. Оригинальный габапентин – нейронтин.
  • Витамины группы В (В1 и В6).
    При сочетании диабетической ангиопатии и нейропатии + хронической венозной недостаточности к медикаментозной терапии СДС подключаем производные диосмина.

Мы предлагаем Вашему вниманию случай успешного лечения трофической язвы при синдроме диабетической стопы, нейропатической форме.

Синдром раздраженной кишки или кишечные проявления диабетической нейропатии? Случай из практики

Введение

По статистике Всемирной организации здравоохранения общее число больных сахарным диабетом на сегодняшний день составляет около 347 млн. человек [8]. Каждые 10-15 лет эта цифра удваивается [12, 13,  14,  15, 17].

В Российской Федерации, по данным Государственного регистра, на 1.01.2013 года зарегистрировано 3 млн. 782 тыс. больных, 325 тысяч из них – пациенты с сахарным диабетом I типа [8]. Данный тип диабета, обозначавшийся прежде как «ювенильный», признан наиболее тяжелой формой заболевания [4,6].

По данным последних исследований выяснено, что он встречается среди взрослого населения намного чаще, чем принято считать и в 60% случаев манифестирует после 20 лет [5]. В основе его лежит аутоиммунная деструкция β-клеток, приводящая к абсолютному дефициту инсулина.

Заболевание ассоциировано с HLA-системой, генами  DQA1, DQB1 [5], а также с часто сочетающееся с другими аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, перницозная анемия).

Как известно одним из распространенных и ранних осложнений сахарного диабета является диабетическая нейропатия (соматическая, автономная) [1, 2, 7,10], развивающаяся у 90-100% пациентов [1,7].

У больных, страдающих диабетом длительное время, появляются различные формы патологии желудочно-кишечного тракта, формирующие картину гастроэнтерологической формы автономной нейропатии [1,7,9,16].

Немаловажным дополнительным фактором, усугубляющим расстройство функций органов пищеварения, служит изменение профиля гастроинтенстинальных гормонов, панкреатическая недостаточность, мальабсорбция желчных кислот, а также расстройство тканевого метаболизма, обусловленное нарушением усвоения глюкозы. [7,10,11].

Гастроэнтерологическими проявлениями синдрома автономной нейропатии являются нарушение перистальтической активности, диарея, стеаторея, сопровождающаяся в некоторых случаях диабетической нейропатической кахексией, либо запор, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке.

Характерно присоединение аноректальных расстройств, императивных позывов на дефекацию [7], недержание кала, а также абдоминалгии. К сожалению, простых и абсолютно надежных исследований для диагностики нарушений функции органов пищеварения, обусловленных именно автономной диабетической нейропатией, в настоящее время не предложено [3,7].

Это является в ряде случаев причиной диагностических ошибок  неточностей.

В качестве примера приводим собственный случай из практики.

Пациентка А.Н.М., 23 года, студентка, поступила в ГКБ №5 г.Саратова 22.04.2014 года с жалобами на диарею (до 5-6 раз в сутки), без патологических примесей, усиливающуюся после еды, а также вздутие живота, боль в левой подвздошной области, слабость, утомляемость.

Указанные жалобы появились впервые около двух месяцев назад без видимой причины и медленно прогрессировали.

Обратилась в поликлинику по месту жительства, где был поставлен предварительный диагноз: «Синдром раздраженного кишечника» и рекомендовано обследование в условиях стационара.

Из анамнеза заболевания известно, что диагноз сахарный диабет I-го типа был выставлен в 1993 году, в возрасте двух лет. Получает интенсифицированную инсулинотерапию в суточной дозе 26 Ed. Самоконтроль заболевания неудовлетворительный. Контроль  гликемии нерегулярный. В пубертатном периоде отмечала частые декомпенсации заболевания.

Из анамнеза жизни известно, что росла и развивалась соответственно возрасту. Из перенесенных заболеваний отмечает ветряную оспу, частые ОРВИ и инфекции мочевыводящих путей, больна хроническим пиелонефритом.. Наследственность отягощена: мать больна аутоиммунным тиреоидитом.

При объективном осмотре состояние больной удовлетворительное. Кожные покровы бледные. Рост 165см. Вес 60кг. ИМТ =22, что соответствует норме. Температура тела 36,7оС. Дыхание в легких везикулярное, ЧСС 90 в 1мин., артериальное давление 120 и 70 мм рт.ст., тоны сердца ясные, ритмичные. Живот вздут, мягкий умеренно болезненный при пальпации в околопупочной и левой подвздошной областях.

В ОАК (23.04.14г.) обнаружена анемия легкой степени: RBC  2,5*109/Л, Hb 100г/л. В БАК (23.04.14г.) уровень глюкозы натощак 6,5ммоль/л, постпрандиальная гликемия 11,2ммоль/л. Электролитных нарушений не выявлено.

HbA1C (23.04.14г.) 8,2%.

Читайте также:  Менопауза, изменчивость настроения и депрессия: как держать себя в руках

В копрограмме (23.04.14г.) обнаружена стеаторея.

Для исключения инфекционного генеза диареи, проводилось микробиологическое исследование кала (24.04.14г.). Патологии выявлено не было

С целью исключения глютеновой энтеропатии, которая часто ассоциируется с аутоиммунным заболеванием, было проведено определение антител к глиадину, тканевой трансглютаминазе и антиэндомизиальных антител в сыворотке крови. Заключение (26.04.14г.): антител не обнаружено.

При исследовании пассажа бария по кишечнику (25.04.14г.) отмечено угнетение моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ускорение продвижения контрастной массы по нижележащим отделам тонкой кишки.

При обзорной рентгенографии органов брюшной полости (25.04.14г.) был обнаружен пневматоз по ходу толстой кишки.

После получения добровольного информированного согласия пациентки проводилось определение антител к ВИЧ. Заключение (26.04.14г.): антитела к ВИЧ не обнаружены.

С целью исключения патологии толстой кишки проводилась колоноскопия с осмотром терминальных отделов тонкой кишки. Заключение: патологических изменений слизистой оболочки не обнаружено.

УЗИ (25.04.14г.) Заключение: диффузные изменения в печени и поджелудочной железе.

ЭКГ (23.04.14г.) Заключение: синусовая тахикардия с ЧСС 90 в мин., нормальное положение ЭОС, умеренные изменения по ST.

ФЭГДС с биопсией (25.04.14г.): патологии не выявлено. Активность фермента лактазы в биоптате нисходящего отдела 12-перстной кишки в пределах нормы.

Для выявления бактериальной контаминации тонкой кишки проводился углеродный дыхательный тест с изотопом С13, при котором было выявлено избыточное размножение бактерий в тонкой кишке.

На основании полученных клинических, анамнестических, лабораторных и инструментальных данных было сделано предположение о наличии у пациентки диабетической энтеропатии и синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Для коррекции инсулинотерапии, подбора диеты и обучения методике самоконтроля уровня гликемии была рекомендована консультация эндокринолога.

С целью купирования диареи и продления времени контакта содержимого со слизистой оболочкой кишки был назначен препарат лоперамид по 2мг 4 р/сут. Для уменьшения популяции бактерий применялся препарат рифаксимин, имеющий минимальную системную абсорбцию.

После двух недель терапии пациентка отметила появление оформленного стула, уменьшение частоты дефекаций, улучшение общего самочувствия. Была выписана под наблюдение гастроэнтеролога и эндокринолога по месту жительства.

Заключение:

Описанный случай отражает некоторые трудности, возникающие у гастроэнтеролога при ведении пациентов с сахарным диабетом. Гастроэнтерологические проявления диабетической автономной нейропатии (ДАН) трудно поддаются диагностике и мало изучены.

Это служит причиной затруднений, возникающих при дифференцировке синдрома раздраженного кишечника и гастроэнтерологической формой диабетической нейропатии.

Тщательный сбор анамнеза, детальное клиническое, инструментальное обследование и выявление других проявлений ДАН может помочь определить верную тактику ведения больных.

Нейропатия

Нейропатия – это поражение периферических нервов, вызванное любыми причинами, кроме воспаления. Если поражен один нерв, то врачи называют это состояние мононевропатией, если несколько нервов, локализованных в одной зоне – множественной невропатией, если поражаются нервы в различных зонах, то говорят о полиневропатии. Самые частые виды невропатии –

  • диабетическая
  • токсическая
  • посттравматическая
  • вызванная остеохондрозом позвоночника или артритом

Как проявляется нейропатия?

Нейропатия хоть и поражает нервы, но не характеризуется болью. Обычно человек жалуется на ощущение покалывания в зоне пораженного нерва, онемение, нарушение чувствительности той или иной зоны, уменьшение подвижности в конечности (например, слабость при сжатии кулака).

При некоторых формах нейропатии может нарушаться пищеварение и работа мочеполовой системы. Все это связано с тем, что при поражении нервов нарушается питание мышечной ткани и ограничиваются ее функции – мышца теряет способность нормально сокращаться.

На фоне снижения способности нерва передавать импульсы уменьшается чувствительность пораженной зоны, и возникают перечисленные выше симптомы.

Зачастую нейропатии развиваются в течение длительного времени, иногда годами оставаясь бессимптомными. Проявление симптомов могут спровоцировать такие факторы, как стресс, употребление алкоголя, обострение хронического заболевания.

Факторы риска возникновения нейропатий

Наиболее распространенной причиной развития нейропатии является сахарный диабет. При нем, так же, как при интоксикации или травме, поражаются различные нервы.

  • При периферической нейропатии поражаются нервы, отвечающие за передачу импульсов в конечностях, поэтому возникает чувство онемения пальцев на руках или ногах, нарушается их чувствительность, в том числе и к боли.
  • При проксимальной нейропатии похожие симптомы возникают в области бедер, ягодиц, голеней.
  • При автономной нейропатии нарушаются функции внутренних органов, страдает пищеварительная, выделительная, мочеполовая системы.

Если при сахарном диабете пациент не контролирует уровень глюкозы в крови, то на фоне ее высоких показателей нарушается кровоснабжение мышечной ткани. Это также в определенной степени связано с нейропатией. Через некоторое время мышцы атрофируются и нарушаются кожные покровы, восстановление которых происходит очень тяжело.

Большинство людей с сахарным диабетом имеют ту или иную форму нейропатии.

Среди токсических веществ, вызывающих нейропатию – алкоголь и его суррогаты, тяжелые металлы, мышьяк, некоторые медикаменты. При токсической нейропатии поражаются преимущественно нервы конечностей. Эта форма нейропатии может быть и бессимптомной: например, при алкоголизме нейропатию диагностируют практически у всех, однако жалобы возникают лишь у некоторых.

Травматические нейропатии являются следствием сдавливание нервов после переломов, при неправильном формировании рубца, а также в результате травмирования нерва новообразованием.

Как лечить нейропатию?

Лечение нейропатии комплексное и включает, прежде всего, лечение основного заболевания (сахарного диабета), отказ от приема алкоголя (если это токсическая нейропатия при алкоголизме), выведение из организма остатков токсических веществ, вызвавших поражение нерва, и лечение травмы при травматической нейропатии.

Воздействие на пораженный нерв и окружающие его ткани осуществляется с помощью лечебной физкультуры, массажей, акупунктуры, методов физиотерапии, а также с использованием препаратов, восстанавливающих структуру и функции нерва. В частности, это витамины группы В, особенно витамин В1 (бенфотиамин) и витамин В6 (пиридоксин).

Бенфотиамин помогает быстро восстанавливать пораженные нервные корешки. Важную роль в восстановительных процессах выполняет пиридоксин – витамин В6.

Он необходим для нормального функционирования нервной системы, а его дефицит может вызывать симптомы, схожие с симптомами нейропатии – онемение конечностей, ощущение «мурашек» на коже, покалывание или потерю чувствительности в различных участках тела.

Хроническим дефицитом витамина В6 страдают 70% мужчин и 90% женщин.

Назначение при нейропатии препарата Мильгамма® таблетки, содержащего бенфотиамин (100 мг) и пиридоксин (100 мг), дает возможность эффективно купировать болевой синдром, благодаря чему удается уменьшить дозы нестероидных противовоспалительных препаратов.

При нейропатии очень важно правильно питаться и следить, чтобы в рационе были все необходимые витамины, микро- и макроэлементы. При сахарном диабете надлежит принимать сахароснижающие препараты и выполнять все рекомендации врача, чтобы снизить риск развития нейропатии.

Нейропатия

Нейропатия – патология нервной системы, которая возникает на фоне поражения периферических нервов вследствие компрессии или травмы, носит не воспалительный характер. При поражении нескольких нервов, расположенных в одной зоне, применяется термин «полинейропатия».

От различных проявлений нейропатии страдает до 15% взрослого населения. Предположительно, количество пациентов с недугом больше, т.к. часть из них не обращается к врачу с начальными проявлениями.

Причины возникновения нейропатии

На сегодняшний день точной причины возникновения нейропатии не установлено. На появление и развитие заболевания сказывается множество факторов, такие как: сахарный диабет, ВИЧ-инфекции, хронический алкоголизм, органические заболевания, внешние факторы. Помимо этого, выделяют формы наследственной патологии, связанной с генетическими дефектами.

Внутренние патологии, которые могут повлиять на развитие нейропатии:

  • эндокринные заболевания;
  • авитаминоз;
  • аутоиммунные заболевания;
  • рассеянный склероз;
  • ревматоидный артрит.

К внешним факторам относятся:

  • травмы;
  • интоксикация;
  • инфекции;
  • алкоголизм.

В зависимости от причин возникновения, нейропатию классифицируют:

  • посттравматическая – появляется вследствие травм нервного волокна и его ответвлений (при ушибах, порезах, вывихах, переломах). В большинстве клинических случаев данная форма заболевания поражает локтевой нерв, лицевой, седалищный, нервы нижних конечностей;
  • диабетическая – развивается при сахарном диабете;
  • ишемическая – развивается в результате сдавливания нервных пучков в области позвоночника или мышечно-костных соединений;Вследствие чего нарушается снабжение кровью нервных окончаний. Развивается на фоне сосудистых заболеваний и при большой кровопотери. В большинстве случаев поражает зрительный нерв;
  • алкогольная – возникает по причине употребления больших доз алкоголя, продукты распада которого усложняют процесс метаболизма.

Симптомы нейропатии

Клиническая картина заболевания может быть самой разной и касаться любого места в организме. В зависимости от характера поражения нейропатию подразделяют на:

  • сенсорную – нарушение чувствительности пораженного органа. Пациент может ощущать онемение конечностей, покалывание, чувство ползающих мурашек без нанесения раздражения, жжение, болевой синдром, шаткость походки;
  • периферическую – нарушение проводимости импульса от центральной нервной системы к органам, которые связаны с поражёнными нервными волокнами. Сопровождается пощипыванием и покалыванием в месте повреждённого нерва, онемением конечностей, снижением чувствительности к боли и температурным изменениям. Выражается жгучей болью, потерей равновесия, нарушением координации;
  • моторную – неполноценная двигательная активность. При этой форме снижение чувствительности не наблюдается. Пациент ненамеренно совершает неконтролируемые движение конечностями, частично пропадают мышечные рефлексы, постепенно начинает проявляться мышечная слабость. Сопровождается болью и на начальной стадии судорогами;
  • автономную – поражает внутренние органы. Считается самой опасной, т.к. при прогрессировании заболевания нарушается функционирование определенных органов и систем. Может быть нарушена функция глотания, мочеиспускания, дефекации.

Заболевание проявляться по-разному, наиболее характерные симптомы:

  • нарушение чувствительности поврежденного участка;
  • болевой синдром различной выраженности и интенсивности;
  • мышечная слабость;
  • спазмы и судороги;
  • затрудненные движения.

Диагностика

Нейропатия считается довольно сложным заболеванием для диагностики. Болезнь может долгое время не давать о себе знать и не проявляться определенными симптомами. Поэтому врачу необходимо собрать полный анамнез для постановки верного диагноза.

Читайте также:  Бесплодие у женщин: причины, первые признаки, симптомы и лечение

На приеме пациенту важно рассказать неврологу об образе жизни, сообщить принимались ли медикаменты и какие, переносились ли вирусные заболевания, есть ли хронические и наследственные патологии, проводилось ли хирургическое лечение.

После устного опроса врач осматривает пациента, обязательно проводится пальпация нервных стволов, выявляя болезненность и утолщения по их ходу. Проводится поколачивание по нервным окончаниям и выявляются покалывания в чувствительной зоне.

Далее пациенту необходимо пройти ряд инструментальных исследований и сдать лабораторные анализы:

  • клинический и биохимический анализ крови;
  • эластография;
  • ультразвуковое исследование;
  • компьютерная томография;
  • электромиография;
  • МРТ и рентген;
  • консультация смежных специалистов (офтальмолог).

Многочисленные и запутанные анатомические варианты периферической нервной системы затрудняют понимание ее строения, поэтому диагностировать заболевание может только высококвалифицированный специалист. В нашем центре ФНКЦ ФМБА работают лучшие неврологи с многолетней практикой.

Современное оборудование и собственный клинико-диагностический центр позволяют быстро и точно установить проблему, это ускоряет процесс начала лечения. Оперативное реагирование на проблему помогает избежать непоправимых процессов в организме и исключить развитие патологии.

Профилактика

Главная задача профилактики заключается в своевременном лечении инфекционных и системных заболеваний. Пациентам с сахарным диабетом и другими предрасполагающими патологиями необходимо регулярно посещать врача и четко следовать его назначениям и рекомендациям. Остальные меры профилактики сводятся к простым правилам:

  • откажитесь от пагубных привычек;
  • ведите активный образ жизни с умеренными физическими нагрузками;
  • следите за правильным и сбалансированным питанием;
  • носите удобную одежду и обувь, не сдавливающую стопы и лодыжки;
  • больше времени проводите на свежем воздухе и совершайте пешие прогулки.

Как лечить нейропатию

В многопрофильном центре ФНКЦ ФМБА терапия всегда проводится комплексно с одновременным лечением сопутствующего заболевания, которое вызвало нейропатию. После тщательной диагностики невролог определяет тактику лечения в зависимости от формы заболевания, тяжести ее течения и причин, спровоцировавших поражение нервно-мышечной проводимости.

Лечение всегда последовательное.

Первоначально устраняется повреждающий фактор (компрессия), затем снимается воспаление и боль, восстанавливается полноценное функционирование пораженного участка, проводится стимулирование регенеративных процессов.

Назначается медикаментозное лечение с использованием противовоспалительных, противовирусных, обезболивающих и других препаратов, в том числе улучшающих нервную проходимость. К лекарственной терапии может быть показан курс витаминов.

Хорошие результаты в лечении показывает физиотерапия:

  • лечебная физкультура;
  • электрофорез;
  • магнитотерапия;
  • лезеротерапия;
  • водолечение;
  • массаж;
  • иглоукалывание.

Когда медикаментозной терапии недостаточно, невролог направляет пациента к нейрохирургу. ФНКЦ ФМБА предлагает современное и эффективное хирургическое лечение:

  • протезирование или пластика нерва;
  • невролиз;
  • невротизация;
  • транспозиция сухожилий и мышц.

Диабетическая полинейропатия: ранняя диагностика, лечение и профилактика

Диабетическая полинейропатия(поражение периферических нервов) является самым частым осложнением сахарного диабета. Она возникает у 75% больных сахарным диабетом. Для многих людей с диабетом 2-го типа, о котором зачастую они не подозревают, симптомы нейропатии могут стать первым тревожным звоночком.

Если вам поставили диагноз «полинейропатия», это значит, что диабет стал причиной поражения нервов. В первую очередь при полинейропатии поражается периферическая нервная система, то есть нервы, которые идут к туловищу, конечностям, голове. Периферические нервы делятся на чувствительные и двигательные.

Чувствительные нервы имеют различные размеры (они бывают малыми и большими). Чувствительные нервы передают информацию от внутренних органов и кожи в головной мозг, а двигательные передают информацию о движениях от мозга к телу.

К примеру, если человек поранил ногу, чувствительные нервы «скажут» об этом мозгу, а двигательные нервы, получив от мозга соответствующую команду, помогут человеку одернуть ногу от небезопасного предмета.

Симптомы диабетической полинейропатии.

У больных диабетом чаще всего диагностируют дистальную сенсомоторную полинейропатию, при которой сначала затрагиваются чувствительные нервы (в основном длинные), идущие к кистям и стопам.

Первые симптомы полинейропатии возникают, как правило, именно в стопах, а для развития полинейропатии в кистях требуется больше времени.

Со временем в патологический процесс включаются и малые нервные волокна.

Симптомы поражения малых нервных волокон:

  • чувство жжения или покалывания в руках и ногах;
  • потеря чувствительности кожи к температуре;
  • ночные боли;
  • онемение в конечностях;
  • чувство зябкости в конечностях;
  • отеки стоп;
  • сухость и шелушение кожи конечностей;
  • повышенная влажность стоп;
  • покраснение кожи стоп;
  • наличие костных мозолей, незаживающих ран и язв на стопах.

Симптомы поражения больших нервных волокон:

  • повышенная чувствительность кожи конечностей;
  • потеря равновесия;
  • патологические изменения в суставах;
  • нечувствительность к движениям пальцев.

При повреждении чувствительных нервов происходит полная или частичная потеря чувствительности в конечностях. Человек не испытывает боли при порезах, ранах, ожогах. В итоге могут возникнуть язвы. Если в эти язвы проникнет инфекция, может возникнуть заражение и гангрена.

В этом случае единственным выходом будет ампутация части пораженной конечности. Если вы заметили, что кожа на ногах утратила чувствительность, нужно срочно обратиться к врачу.

При подобном симптоме очень важно проводить ежедневный осмотр стоп, причем обследовать нужно не только боковые части стоп, но и пятки, а также промежутки между пальцами.

При поражении малых нервных волокон у больных часто возникают боли в конечностях различного характера. Они могут быть ноющими, тупыми, покалывающими, дергающими. Ночью болевые ощущения усиливаются.

Боли при нейропатии иногда возникают в начале лечения диабета. Когда сахар в крови нормализуется, боли обычно исчезают, хотя прочие симптомы нейропатии могут сохраняться более длительное время.

Если сахар по-прежнему остается высоким, а боли исчезают, это свидетельствует о прогрессировании нейропатии.

При обширном поражении чувствительных нервов больные могут ощущать похолодание конечностей. Если поражены малые волокна, то человек может перестать различать холодное и горячее, что повышает риск обморожений и ожогов. Однако самым распространенным (а зачастую и единственным) симптомом полинейропатии является чувство онемения в конечностях.

При поражении больших нервных волокон человек не чувствует движений пальцев, а также прикосновения. Кроме того, могут возникнуть проблемы с равновесием, которые зачастую описываются как «невозможность понять, где находятся ноги, когда я иду». Самые серьезные трудности возникают при перемещении в темноте.

Если поражаются двигательные нервы, мышцы конечностей «худеют» и слабнут, однако такие симптомы возникают не сразу.

Диагностика.

Диагностируют полинейропатию на основании жалоб больного, однако даже отсутствие жалоб не означает, что больной сахарным диабетом не имеет полинейропатии. Врачи знают, что зачастую полинейропатия протекает бессимптомно, поэтому для оценки состояния периферических нервов проводятся дополнительные методы исследования.

Например, для выявления бессимптомной полинейропатии используют электромиографию и количественное сенсорное тестирование.

Второй метод становится все более популярным во всем мире, поскольку позволяет точно определить состояние чувствительных нервов с учетом индивидуальных особенностей больного (возраста, массы тела и прочих параметров).

У больных диабетом возникает естественный вопрос: как часто нужно обследоваться для выявления полинейропатии? Если пациент не жалуется на симптомы нейропатии, обследование проводят раз в год, а при наличии жалоб и симптомов – 1 раз в полгода. Регулярные обследования проводятся для выявления заболевания на ранней стадии и подбора адекватного лечения.

Лечение диабетической полинейропатии.

Следует отметить, что для успешного лечения полинейропатии очень важно удерживать уровень сахара в крови на нормальном уровне, хотя и это не гарантирует, что заболевание не разовьется, ведь существуют и другие факторы риска: возраст, курение, алкоголь, ожирение, «стаж» диабета.

При диабетической полинейропатии очень важно регулярно осматривать стопы и предотвращать возможные повреждения кожи стоп.

Для этого необходимо носить только удобную обувь, избегать хождения по полу босиком, а при наличии повреждений кожи (даже мозолей), обращаться к врачу или применять препараты, которые врач прописал на случай повреждений, травм или порезов. Сухую кожу конечностей необходимо обрабатывать специальными кремами.

 При первых симптомах полинейропатии следует обратиться к врачу для проведения комплексного обследования.

Вы должны знать, что пораженные нервные волокна не могут восстановиться, поэтому очень важно своевременно провести диагностику и начать лечение.

Из медикаментозных методов лечения активно применяют в настоящее время комплексы витаминов группы В, тиоктовую кислоту, препараты из группы антигипоксантов. Широко используются физиотерапевтические методы лечения.

Материал подготовил врач-эндокринолог Учреждения здравоохранения «Солигорская центральная районная больница» Грек Д.В.

Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете

Пирадов М.А., Супонева Н.А.

Сахарный диабет является одной из самых частых причин поражения периферической нервной системы. Частота встречаемости этого осложнения напрямую зависит от длительности основного заболевания.

В среднем у трети пациентов, страдающих сахарным диабетом, выявляются клинические признаки, свидетельствующие о нарушении функции ПНС, нередко в сочетании с другими основными осложнениями диабета – ретинопатией и нефропатией.

Патогенез диабетических невропатий до конца не изучен. Основным действующим фактором является гипергликемия. Согласно одной из теорий поражение периферической нервной системы связано с метаболическими нарушениями в нейронах и шванновских клетках.

Другим механизмом является нарушение реологических свойств крови и микроангиопатия vasa nevrorum с последующим ишемическим повреждением и дегенерацией нервных волокон. Большое значение придается развитию окислительного стресса и аутоиммунным реакциям при диабетической невропатии.

Согласно мнению ряда авторов, также существует наследственная предрасположенность к развитию невропатии при сахарном диабете.

Выделяют десять основных подтипов диабетической невропатии (табл. 1), большинство из которых имеют хроническое течение. Имеются важные отличия не только между подтипами невропатии, но также и в типе связанного с ними диабета. Так, при диабете 1 типа поражение периферических нервов возникает только спустя несколько лет после установления диагноза.

Наиболее ранними проявлениями являются потеря болевой чувствительности и автономная дисфункция, значительно позже может присоединиться мышечная слабость в дистальных отделах конечностей.

Некомпрессионные фокальные невропатии, такие как краниальная невропатия, «диабетическая амиотрофия», редко встречаются при инсулинзависимом диабете, обычно спустя несколько лет. Напротив, при 2 типе диабета, невропатия часто выявляется уже в момент установления основного диагноза.

Невропатия носит преимущественно сенсорный характер, однако существует высокая вероятность вовлечения в патологический процесс двигательных и толстых миелинизированных волокон. Подтипы диабетической невропатии представлены в таблице.

Наиболее часто встречаются хронические дистальные симметричные прогрессирующие формы диабетической невропатии – сенсорная, сенсо-моторная и сенсорно-вегетативная. Известно, что в течение первых 5 лет периферическая невропатия регистрируется у 4-10% пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Читайте также:  Нейросифилис: признаки, диагностика, лечение

Полиневропатия может протекать асимптомно в течение длительного периода времени, чаще при сахарном диабете 1 типа. Объективные (клинические или электрофизиологические) доказательства выявляются у 65-80% всех пациентов, страдающих сахарным диабетом.

Электронейрография регистрирует снижение амплитуды суммарного чувствительного потенциала, нормальные или умеренно замедленные скорости распространения возбуждения.

Чаще повреждаются аксональные стержни периферических нервов, что подтверждается результатами морфологических исследований, при которых выявляется уменьшение плотности аксонов при моторно–сенсорных невропатиях, признаки аксональной дегенерации, утолщение стенок капилляров, набухание аксонов в дистальных отделах, увеличение количества коллагена в окружении сосудов, особенно коллагена VI типа.

Клинические проявления сенсорных невропатий достаточно хорошо изучены и характеризуются в первую очередь различными чувствительными нарушениями с признаками повреждения тонких немиелинизированных волокон, которые вовлекаются в первую очередь, позднее – толстых миелинизированных.

Нарушения чувствительности проявляются чувством онемения, болью и парестезиями в ногах, в виде ощущения холода, жжения, покалывания. Боль может быть жгучей, режущей, пронизывающей, возникает в покое, усиливается в ночные часы и значительно снижает качество жизни пациентов.

Вовлечение тонких немиелинизированных волокон приводит к нарушению поверхностных видов чувствительности (в первую очередь болевой), проявляется жгучей болью в отсутствие снижения или выпадения сухожильных рефлексов. Позднее присоединяется нарушение температурной и тактильной чувствительности.

Поражение толстых миелинизированных нервных волокон приводит к расстройству глубокой чувствительности – вибрационной, мышечно-суставной, выпадению сухожильных рефлексов.

Вовлечение в патологический процесс двигательных нервов происходит, как правило, при длительно текущем диабете и проявляется умеренно выраженной дистальной мышечной слабостью, вовлекающей нижние и значительно позднее – верхние конечности.

Стимуляционная электронейрография выявляет снижение амплитуды М-ответов, небольшое замедление скорости распространения возбуждения.

Исследование дистальных мышц конечностей игольчатыми электродами регистрирует денервационные феномены – потенциалы фибрилляций и положительные острые волны.

Поскольку исследование скорости распространения возбуждения по нервам позволяет оценивать функцию только толстых миелинизированных волокон, показатели проводящей функции могут быть относительно нормальными. Патологию тонких миелинизированных и немиелинизированных волокон, ответственных за болевой синдром, можно выявить только при проведении специфических пороговых сенсорных тестов.

Сахарный диабет также является самой частой причиной автономной невропатии в развивающихся странах. Клиническая симптоматика складывается из признаков повреждения симпатических и парасимпатических волокон, часто ассоциируется с дистальной сенсо-моторной полиневропатией.

Субклиническая автономная дисфункция может возникать спустя 1 год при диабете 2 типа и два года при 1 типе. С увеличением продолжительности сахарного диабета увеличивается смертность, уровень которой при кардиоваскулярной автономной невропатии колеблется от 27 до 56% в течение первых 5-10 лет.

  • Кардиоваскулярная автономная невропатия протекает асимптомно у одной пятой пациентов и выявляется при исследовании вариабельности сердечного ритма, с помощью пробы Вальсавы, проведения ортостатической пробы. Клинически она проявляется постуральной гипотензией, нарушением коронарного кровотока и сократимости миокарда вследствие симпатической денервации, уменьшением вариабельности сердечного ритма, тахикардией покоя вследствие парасимпатической денервации, фиксированным пульсом.
  • Урогенитальная невропатия проявляется эректильной дисфункцией (возникает у 30-75% мужчин, страдающих диабетом), ретроградной эякуляцией, нарушением функции опорожнения мочевого пузыря (возникает у 50% больных).
  • Гастроинтестинальная форма автономной полиневропатии может вовлекать все отделы желудочно-кишечного тракта, проявляется гастропарезом (в виде тошноты, рвоты, чувством раннего насыщения, диффузной болью в области эпигастрия, потерей веса), ночной диареей, нарушением функции сфинктеров прямой кишки.
  • Судомоторные синдромы проявляются раньше всего сухостью кожи, гипогидрозом, нарушением терморегуляции, развитием трофических язв и трещин.

Практически всегда симметричны и возникают гораздо реже хронических форм.

Острая болевая диабетическая невропатия чаще возникает у мужчин при нераспознанном или плохо контролируемом диабете (чаще 1 типа), часто сопровождает анорексию и быстрое снижение веса, иногда после эпизода кетоацидоза. Проявляется жгучими болями в стопах, которые усиливаются в ночное время.

При обследовании пациентов выявляются умеренные дистальные симметричные сенсорные нарушения. Полный регресс болевого синдрома наблюдается в течение 6-24 месяцев. Двигательные нарушения наблюдаются нечасто.

Острая обратимая гипергликемическая сенсомоторная невропатия возникает на фоне повышения уровня сахара в крови у пациентов с недавно диагностированным или впервые выявленным диабетом.

Клинические проявления характеризуются парестезиями, жжением и тяжелым болевым синдромом в ногах, потерей чувствительности всех модальностей. Вовлекаются преимущественно дистальные отделы нижних конечностей. Симптоматика регрессирует на фоне нормализации уровня гликемии.

Стимуляционная электронейрография выявляет замедление скорости проведения по нервам верхних и нижних конечностей от умеренных до тяжелых. Результаты игольчатой электромиографии, как правило, зависят от характера и тяжести предшествующей хронической невропатии.

Асимметричные диабетические невропатии часто имеют острое или подострое начало.

Менее чем у 0,1% пациентов, страдающих сахарным диабетом, развивается пояснично-крестцовая радикулоплексопатия.

Клинически она проявляется асимметричной слабостью и гипотрофией мышц проксимальных отделов ног (чаще поражаются четырехглавая, приводящие мышцы бедра, поясничная мышца), а также дистальной слабостью в стопах.

Болевой синдром часто предшествует развитию парезов, может быть ярко выраженным и обычно продолжается до нескольких месяцев, локализуясь в области бедер и ягодиц. При осмотре выявляется снижение чувствительности в дистальных отделах ног.

При электромиографии выявляется мультифокальная денервация в параспинальных и мышцах ноги. Электронейрография выявляет признаки аксонопатии, снижение амплитуды М-ответов и чувствительных потенциалов.

При игольчатой электромиографии регистрируются потенциалы денервации в параспинальных мышцах, нередко регистрируются фасцикуляции. Морфологические данные показывают признаки васкулитной радикулоплексопатии. В лечении применяется в/венная пульс-терапия солумедролом, внутривенные иммуноглобулины в дозе 2 г на кг веса в течение 3 месяцев. В течение 6-24 месяцев после контроля гликемии наступает частичное или полное медленное восстановление утраченных функций.

Острая или подострая полирадикулопатия–плексопатия (диабетическая амиотрофия) встречается редко, в основном при диабете 2 типа. Клинически она проявляется тяжелым односторонним болевым синдромом, проксимальной слабостью в одной ноге, особенно в четырехглавой и поясничной мышцах.

Расстройства чувствительности, как правило, не выражены. Без тщательного электрофизиологического исследования проявления напоминают невропатию бедренного нерва.

Игольчатая электромиография на ранних стадиях выявляет выраженную спонтанную активность мышечных волокон, часто без признаков реиннервации.

Стимуляционная электронейрография регистрирует умеренное увеличение терминальной латентности и небольшое снижение амплитуды М-ответа, типичные для аксонального процесса. Течение болезни монофазное, восстановление продолжается в течение нескольких месяцев и может наступить даже без лечения.

Также редко может встречаться мультифокальная (множественная) диабетическая невропатия с повреждением более одного нерва. Часто наблюдается сочетание краниальной невропатии с периферической мононевропатией или множественные компрессионные невропатии.

Она начинается подостро, клинически проявляется болью и преимущественно дистальной асимметричной слабостью в ногах. Может проявляться в проксимальных отделах ног, в руках (локтевой, лучевой нервы), грудной радикулопатией. При ЭНМГ выявляются признаки асимметричной потери аксонов, в ликворе часто повышен уровень белка.

Морфологически выявляется периваскулярное воспаление и геморрагии, в некоторых случаях васкулит, аксональная дегенерация и потеря аксонов. Диабетическая радикулопатия чаще всего поражает грудные, поясничные, крестцовые и, реже, шейные корешки.

Клинические проявления характеризуются остро возникающим болевым синдромом, сегментарным расстройством чувствительности, что по своим симптомам может напоминать проявления постгерпетической невралгии. При вовлечении передних корешков развивается слабость соответствующих мышц (межреберных, мышц живота, разгибателей стопы и т.д.).

При сахарном диабете могут наблюдаться мононевропатии. Чаще всего они представлены туннельными синдромами и некомпрессионным поражением отдельных нервов на фоне полиневропатии.

В основном возникает компрессия срединного нерва в области запястного канала (карпальный туннельный синдром), локтевого нерва на уровне локтевого сустава (кубитальный туннельный синдром), малоберцового нерва на уровне коленного сустава (фибулярный туннельный синдром).

Реже нарушается функция большеберцового, бедренного, латерального кожного нервов. Из черепных наиболее часто повреждается глазодвигательный нерв, что сопровождается ретроорбитальной болью, птозом, косоглазием, диплопией. Восстановление продолжается от нескольких недель до месяцев. Отводящий и блоковый нервы повреждаются реже.

Показано, что функция лицевого нерва нарушается чаще у больных диабетом, чем в обычной популяции. При выполнении электронейромиографии важно провести сравнение показателей проводящей функции по исследуемому нерву с двух сторон.

Лечению и профилактике повреждения периферической нервной системы при диабете посвящено множество исследований. Существующий на данный момент арсенал лекарственных средств дает возможность в определенной степени держать под контролем это осложнение сахарного диабета и вносит вклад в улучшение качества жизни пациентов.

Согласно современным представлениям комплексное лечение диабетических невропатий включает в себя ряд обязательных мер, и в первую очередь контроль уровня сахара в крови.

Исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) продемонстрировало прямую корреляцию между контролем гликемии и диабетическими осложнениями в течение пятилетнего периода наблюдения при диабете 1 типа.

Стоит отметить, что до сих пор до конца не ясно, влияет ли строгий контроль над уровнем гликемии на развитие невропатии.

Для обеспечения энергетического метаболизма нервной ткани требуется восполнение дефицита тиамина (витамин В1). Для этого лучше использовать жирорастворимыми его формы, в сочетании с пиридоксином. A-липоевая кислота (Берлитион) является естественным кофактором пируватгидрогеназного комплекса, связывающего и переносящего ацильные группы из одной части комплекса в другую.

Этот препарат обладает антиоксидантным, нейротрофическим действием, способствует утилизации глюкозы.

В исследованиях ALADIN (Alfa-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), SYDNEY (Symptomatic Diabetic NEuropathY Trial) было показано, что внутривенное введение a-липоевой кислоты в течение 2 недель улучшает температурную и вибрационную чувствительность и способствует уменьшению выраженности болевого синдрома.

По результатам исследования ALADIN III, a-липоевая кислота в дозе 800 мг в течение 4 месяцев при сахарном диабете 2 типа приводит к ослаблению вегетативной дисфункции. Обычно при диабетической невропатии сначала вводится a-липоевая кислота в дозе 600 мг ежедневно внутривенно капельно в течение 5-10 дней (до 3-4 недель), затем внутрь по 600 мг в сутки в течение не менее чем 1-2 месяцев.

Особое место занимает симптоматическая терапия проявлений диабетической невропатии. Трудности вызывает коррекция болевого синдрома. С этой целью используются габапентин, фенитоин, карбамазепин, трициклические антидепрессанты, капсаицин местно.

При «диабетической амиотрофии» для коррекции болевого синдрома в начальной стадии заболевания требуется даже введение наркотических анальгетиков или стероидов. При развитии мышечной слабости необходимы ранние реабилитационные мероприятия.

Вегетативные проявления диабетической невропатии лечить довольно сложно. С целью коррекции ортостатической гипотензии используют флудрокортизон, мидодрин. Тахикардия покоя требует назначения b-адреноблокаторов, антагонистов кальция, препаратов магния.

При диарее используют антибактериальные препараты широкого спектра действия. Эректильную дисфункцию корригируют назначением силденафила, йохимбина.

При диабетической пояснично-крестцовой радикулопатии, в основе развития которой предполагается основное участие аутоиммунных механизмов, есть положительный опыт применения кортикостероидов и иммуноглобулинов класса G. В терапии радикулопатии, радикулоплексопатии, мононевропатии применяются новокаиновые блокады в сочетании с озонотерапией и другими физиотерапевтическими методами.

Литература

  1. Левин О. С. «Полинейропатии», МИА, 2005 
  2. Жулев Н. В. «Нейропатии», С-Пб, 2005 
  3. Madhan K. K., Symmans  P., Te Syrake L., VAN Der Merwe  W. //Am J Kidney Dis, 2000; 35:1212–1216 
  4. Meijer L. // Neurology 2000; 55:83–88 
  5. Lohmann T., Kellner K., Verlohren H. J., Krug J., Steindorf J.

    , Scherbaum W. A., Seissler J. // Diabetologia, 2001; 44:1005–1010

  6. Dickinson P. J., Carrington A. L., Frost G. S., Boulton A. J. // Diabetes Metab Res Rev, 2002; 18:260–272 
  7. Ostrowsky K., Magnin M., Ryvlin P., Isnard J., Guenot M., Mauguiere F. // Brain, 2003; 126:376–385 
  8. Vinik A. I., Maser R. E.

    , Mitchell B. D., Freeman R. // Diabetes Care, 2003; 26:1553–1579 

  9. Hamilton J., Brown M., Silver R., Daneman D. // J Pediatr ,2004; 144:281–283 
  10. Tesfaye S., Chaturvedi N., Eaton S. E., Ward J. D., Manes C., Ionescu-Tirgoviste C., Witte D. R., Fuller J. H.

    // NEJM, 2005; 352:341–350

Источник http://rmj.ru

Смотрите также

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector