Мнение эндокринолога: инсулинорезистентность — причина или следствие ожирения? Что лечить в первую очередь?

В последние годы многие развитые страны столкнулись с эпидемическим ростом сахарного диабета 2-го типа (далее просто «диабет»). По данным, приведенным в обзоре профессора Калифорнийского университета Джеролда Олефски (“Cell”, 2013, 152, 673–687, doi: 10.1016/j.cell.2013.01.041), этой формой диабета страдают более 300 миллионов человек во всем мире, из них 55 миллионов в Индии, 25 миллионов — в США и 80 миллионов в Китае, причем количество пациентов удваивается каждые 10–15 лет. Диабет второго типа развивается, когда некоторые ткани пациента малочувствительны к действию инсулина, то есть приобретают инсулинорезистентность. Этот недуг не следует путать с более редким диабетом 1-го типа (юношеским диабетом) — заболеванием, при котором иммунные клетки по неустановленной причине атакуют специализированные бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие гормон инсулин, и разрушают их.

В результате поджелудочная железа не в состоянии синтезировать достаточное количество инсулина, и больные вынуждены регулярно его вводить. Любой диабет опасен тяжелейшими осложнениями: слепотой, нарушениями свертываемости крови, кровоснабжения конечностей, работы нервной и сердечно-сосудистой систем.

Пытаясь бороться с диабетом 2-го типа, врачи и исследователи обращают особое внимание на его грозный предвестник — инсулинорезистентность.

Основная физиологическая функция инсулина заключается в том, чтобы обеспечивать поступление глюкозы из периферической крови в клетки (прежде всего мышечной и жировой ткани) и подавлять избыточную продукцию глюкозы в клетках печени.

Эту задачу он выполняет, стимулируя экспрессию особых белков-транспортеров, которые перетаскивают глюкозу из периферической крови через клеточную мембрану внутрь клетки (рис. 1). В результате действия инсулина количество белков-транспортеров на мембране возрастает в 5–10 раз, а их содержание внутри клетки уменьшается на 50–60%.

Чувствительность клеток к инсулину зависит прежде всего от количества инсулиновых рецепторов и их активности. Так, жировые клетки и гепатоциты (клетки печени) содержат по 200–300 тысяч рецепторов, а моноциты и эритроциты — на порядок меньше.

Количество рецепторов и их сродство (аффинность) к инсулину непостоянны: у здоровых людей они выше вечером и ночью, а утром ниже; возрастают при физических нагрузках, уменьшаются у пожилых людей.

В норме инсулин также вызывает релаксацию гладкомышечной стенки сосудов за счет высвобождения оксида азота, однако и эта способность нарушена у пациентов с инсулинорезистентностью и ожирением.

Если восприимчивость периферических тканей к действию инсулина по какой-то причине снижена, у человека развивается компенсаторная гиперинсулинемия — его поджелудочная железа синтезирует и выделяет в кровь повышенное количество инсулина.

Пока бета-клетки могут работать в авральном режиме и поддерживать в плазме крови уровень гормона, достаточный для преодоления инсулинорезистентности, у пациентов сохраняется нормальная концентрация сахара в крови.

Однако резервы поджелудочной железы не безграничны, бета-клетки «выдыхаются», и тогда уровень сахара начинает расти.

Ситуация усугубляется тем, что при инсулинорезистентности неправильно работает печень.

Обычно этот орган поддерживает необходимую концентрацию сахара, расщепляя гликоген или синтезируя глюкозу из веществ неуглеродной природы. Когда уровень инсулина возрастает, здоровая печень снижает продукцию глюкозы.

А при инсулинорезистентности печень как ни в чем не бывало продолжает выбрасывать ее в кровь, что вызывает у голодного пациента гипергликемию.

Иными словами, когда бета-клетки утрачивают способность постоянно наращивать продукцию гормона, инсулинорезистентность перетекает в сахарный диабет 2-го типа, для которого характерны хроническая нехватка инсулина и, как следствие, повышенное содержание глюкозы в крови. Однако уровень сахара в крови — это только индикатор проблемы, суть которой заключается в том, что глюкоза не может попасть в клетки, они голодают и плохо выполняют свои функции.

Вопрос о причинах возникновения инсулинорезистентности остается открытым. Установлено, что она чаще развивается при избыточной массе тела и ожирении, у людей старше 45 лет, при недостаточной физической нагрузке, стрессе и повышенном артериальном давлении. Каким же образом ожирение содействует развитию инсулинорезистентности?

Ожирение и воспаление

Специалисты Национального института диабета США более 30 лет изучали индейцев племени пима, живущих в Аризоне и Мексике.

Они установили, что половина всех взрослых индейцев, населяющих резервации на территории Аризоны, болеют диабетом и 95% из них страдают от ожирения, а у мексиканских пима это заболевание наблюдается редко, и ожирение им не свойственно, потому что они едят низкокалорийные продукты с высоким содержанием пищевой клетчатки и физически гораздо активнее, чем их заграничные единоплеменники. Исследователи пришли к выводу, что главный фактор риска в развитии диабета 2-го типа — ожирение. Причем риск возникновения ожирения можно снизить даже при наследственной предрасположенности к нему, если вести правильный образ жизни.

В последние десятилетия наблюдается эпидемический рост числа людей с избыточным весом (см.: Калория и ее история, «Химия и жизнь», 2013, № 2). Так, в США около 65% взрослых людей имеют лишний вес и около 32% страдают от ожирения.

Как мы помним, ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью. Если масса человека превышает идеальную на 35–40%, то чувствительность к инсулину снижается более чем на 40%.

Развитию инсулинорезистентности способствует и усиленный выход жирных кислот из адипоцитов (клеток жировой ткани) в кровь.

Клинические исследования показали, что фармакологические ингибиторы липолиза (препараты, замедляющие расщепление жиров и тем самым снижающие уровень жирных кислот в крови) способны быстро вернуть пациентам с ожирением чувствительность к инсулину. Снижение веса также уменьшает поток жирных кислот и улучшает чувствительность к инсулину.

В организме существуют два основных способа энергетического обеспечения: «дневной» и «ночной». При «дневном» способе энергообеспечения главным источником энергии служит глюкоза и в меньшей степени — жир.

При «ночном», напротив, организм черпает энергию в основном из жирных кислот, поступающих в кровь при расщеплении жировых отложений.

По мнению ленинградского профессора-медика Владимира Михайловича Дильмана, при ожирении механизм суточного переключения энергетического гомеостаза нарушается, и организм переходит преимущественно на жировой путь обеспечения. Но почему это происходит?

Известно, что во взрослом организме количество жировых клеток постоянно. Накопление жира увеличивает объем адипоцита, что приводит к снижению плотности инсулиновых рецепторов на ее увеличенной поверхности, и чувствительность жировой ткани к действию инсулина падает.

Однако если человек по-прежнему переедает, клетки вынужденно продолжают синтезировать жиры из тех излишков глюкозы, которые не могут быть «потрачены» в других органах. Поджелудочная железа отвечает на это дополнительным, компенсаторным увеличением продукции инсулина.

И всё же «накачка» адипоцитов жиром не может быть бесконечной. Когда жировая ткань перегружена, в ней нарастает гипоксия и часть адипоцитов погибает, вызывая воспаление. К очагу воспаления из костного мозга устремляются макрофаги. В норме жировая ткань содержит не более 5% макрофагов, но при ожирении их доля увеличивается до 50%.

При этом макрофаги активируются и секретируют воспалительные цитокины — небольшие пептидные молекулы, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, — в частности, фактор некроза опухоли TNF-α (запомним эту аббревиатуру, она нам еще понадобится) и интерлейкин-6.

Эти цитокины, в свою очередь, поддерживают инсулинорезистентность как в адипоцитах, так и в клетках печени и мышц (рис. 2).

Как установили американские исследователи под руководством профессора Стивена Гринспуна, директора клиники при Гарвардской медицинской школе (Бостон, США), нейтрализация провоспалительного TNF-α улучшает чувствительность к инсулину при ожирении (“Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism”, 2011, 96: E146–E150). Это открытие позволило предположить, что при ожирении жировая ткань становится источником хронической активации воспаления, способного поддерживать инсулинорезистентность (рис. 2, 3). Механизмы такой активации местного и системного воспаления интенсивно изучают.

Однако воспаление — это не болезнь, а нормальная реакция организма, в частности, на бактериальную инфекцию. Цель воспаления — уничтожить бактерии с помощью цитотоксической реакции «респираторного», или «кислородного взрыва».

Такое название она получила потому, что клетки-фагоциты, захватившие бактерии или продукты их распада, резко (взрывообразно) увеличивают потребление кислорода и глюкозы, которые участвуют в образовании высокоактивных радикалов, обладающих антибактериальной активностью.

Реакция достигает максимума уже через 50–120 секунд после начала фагоцитоза. Для осуществления реакции «респираторного взрыва» необходима быстрая доставка большого количества глюкозы к активированным фагоцитам.

Можно предположить, что такой направленный поток глюкозы обеспечивается с помощью физиологического механизма инсулинорезистентности, который временно ограничивает приток глюкозы в мышцы и жировые клетки, направляя ее главным образом в нейтрофилы и макрофаги (рис. 3).

Оказалось, что инсулинорезистентность регулирует потоки глюкозы и в других адаптационных ситуациях, во время беременности например.

Беременность и рост опухолей

Глюкоза — основной источник энергии для матери и плода. По мере роста плоду нужно всё больше глюкозы, причем ее потребление во второй половине беременности опережает ее доступность. Поэтому в норме уровень глюкозы в крови плода примерно на 10–20 мг/100 мл (0,6–1,1 ммоль/л) ниже, чем у матери.

(Физиологическая норма для беременной женщины — 3,3–6,6 ммоль/л.

) Обращает на себя внимание тот факт, что в период максимального роста плода у всех беременных развивается физиологическая инсулинорезистентность, с помощью которой, вероятно, потоки глюкозы и перенаправляются от органов матери к растущему плоду.

Этот эффект регулирует плацента — основной источник секреции TNF-α во время беременности, особенно во второй ее половине. Примерно 94% плацентарного TNF-α высвобождается в кровоток матери, и только 6% — в кровоток плода. Таким образом, высокий уровень TNF-α обеспечивает инсулинорезистенность материнских тканей.

После родов его концентрация резко и быстро снижается, и параллельно восстанавливается чувствительность к инсулину. Однако у беременных с избыточной массой тела содержание TNF-α значительно выше, чем у беременных с нормальным весом.

У чрезмерно полных женщин беременность часто протекает с осложнениями, и после родов чувствительность к инсулину не только не восстанавливается, но и возрастает риск развития диабета.

Однако при правильном течении беременности адаптивная инсулинорезистентность помогает нормальному росту плода.

Эмбриональные ткани по изоферментному и антигенному составам, а также типу клеточного метаболизма (активации гликолиза) подобны опухолевым. Возникает вопрос: развивается ли инсулинорезистентность при опухолевом росте и если да, то к каким последствиям приводит?

Раковые клетки усваивают глюкозу в 10–30 раз активнее нормальных. Потребляя глюкозу со скоростью большей, чем скорость ее поступления, раковая опухоль действует как мощный насос, выкачивающий глюкозу из организма хозяина.

Исследователи из Университета Южной Калифорнии Этан Оргел и Стивен Миттелмен показали, что большинство злокачественных опухолей вызывает инсулинорезистентность в мышцах, печени и жировой ткани больного параллельно с увеличением уровня провоспалительного TNF-α (“Current Diabetes Reports”, 2013, 13, 213–222, doi: 10.

1007/s11892-012-0356-6). Это создает более выгодные условия для роста опухоли в ущерб нормальной работе здоровых органов и тканей.

Вопреки распространенному мнению, что больные раком умирают от метастазов в жизненно важные органы, многие из них погибают от комплекса болезней, известных под названием «паранеопластический синдром».

Это вторичные неспецифические нарушения функций различных органов и систем, непосредственно не связанных с локализацией первичной опухоли. Паранеопластический синдром встречается у 60% онкологических больных.

Он вызван нарастающим синтезом TNF-α, который в высокой концентрации превращается в эндотоксин, вызывающий системное воспаление и длительное ограничение поступления глюкозы в мышцы, печень и жировую ткань. В результате масса мышечной и жировой тканей уменьшается, и пациент заметно теряет в весе — так называемая раковая кахексия (рис.

 3). Поэтому при онкологических заболеваниях целесообразно применять препараты, уменьшающие системное воспаление и повышающие чувствительность клеток печени, мышц и жировой ткани к действию инсулина. Они могут не только замедлить рост опухоли, но и предупредить развитие кахексии.

Давно было замечено, что антидиабетические препараты (бигуаниды), восстанавливающие инсулинорезистентность, повышают эффективность лечения онкологических больных, но для предупреждения развития кахексии их не использовали, вероятно, из-за недостаточного внимания к эффекту инсулинорезистентности при опухолевом росте.

А еще резистентность к инсулину может привести к развитию синдрома поликистозных яичников (механизм развития не установлен). У женщин при этом заболевании нарушается менструальный цикл и развивается бесплодие. Полугодовое лечение наиболее известным бигуанидом метформином восстанавливает регулярный цикл овуляции.

Инсулинорезистентность — защитная реакция или болезнь?

Чтобы выбрать правильный ответ, необходим детальный анализ ситуации, при которой возникла инсулинорезистентность, хотя зачастую это становится отдельной непростой задачей.

При неосложненной беременности или при развитии кратковременной реакции «респираторного взрыва», направленного на ликвидацию бактериальной инфекции, инсулинорезистентность представляет собой адаптивный, физиологически оправданный ответ. После родов или победы над инфекцией она проходит сама и не требует лечения.

Однако, по данным профессора-биолога Я. А. Александровского, хроническое повышение уровня сахара в крови само по себе, без инфекции способно вызвать «затяжной респираторный взрыв» у нейтрофилов, которые, скапливаясь вблизи стенок сосудов, способны их повредить. Поэтому при диабете возрастает риск развития сосудистых осложнений.

Иными словами, физиологическая воспалительная реакция по мере увеличения ее продолжительности приобретает патологические черты, и тогда ее действие направлено не столько против бактерий, сколько против сосудов.

Инсулинорезистентность рассматривают как предшественницу клинического проявления сахарного диабета 2-го типа, но она также может указывать на скрытое развитие опухолевого процесса.

В таких ситуациях необходима более детальная диагностика, причем во время обследования человек должен избегать факторов риска: избыточного и неправильного питания, малой физической активности, эмоционального стресса.

После обследования целесообразно корректировать устойчивость к инсулину с помощью бигуанидов, салицилатов и других противовоспалительных препаратов.

Нельзя не отметить удивительные открытия последних лет, сделанные в нескольких зарубежных лабораториях.

По данным профессора Гарвардской медицинской школы Ричарда Ходина, прием кишечной щелочной фосфатазы смягчает негативные последствия избыточного употребления жирной пищи (“Proceedings of the National Academy of Sciences”, 2013, 110, 17, 7003–7008, doi:10.1073/ pnas.1220180110).

Оказывается, некоторые представители кишечной микрофлоры могут поддерживать или подавлять развитие рака и диабета в организме хозяина.

Более того, микрофлора, способствующая развитию диабета, иногда передается от больной диабетом беременной к плоду и таким путем повышает риск развития этой патологии у ребенка. Влияние микрофлоры на развитие диабета сейчас интенсивно исследуют, будущее покажет, насколько справедливы предположения ученых и возможно ли их использовать на практике.

Феномен инсулинорезистентности многолик. Природа экономно использует один и тот же механизм для достижения разных целей: он обеспечивает и антибактериальную защитную реакцию «респираторного взрыва», и нормальное развитие плода. Увы, неправильный образ жизни провоцирует патологическое течение процесса, и тогда инсулинорезистентность способствует возникновению ожирения, рака или диабета.

Ожирение и инсулинорезистентность: механизмы развития и пути коррекции

На сегодняшний день ожирение является одной из основных проблем здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 г.

количество людей, страдающих избыточным весом и ожирением, выросло более чем в 3 раза. Так, в 2016 г. более 1,9 млрд (39%) взрослых имели избыточный вес, а свыше 650 млн из них страдали ожирением. Более того, по оценкам ВОЗ, в 2016 г.

около 41 млн детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес или ожирение [1].

Заболевания и состояния, ассоциированные с ожирением, такие как инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет (СД) 2 типа и болезни сердечно-сосудистой системы, оказывают значительное влияние не только на здоровье пациента, но и, увеличивая бремя расходов на лечение этих патологий, на систему здравоохранения и общество в целом.

При этом почти 90% больных СД 2 типа имеют ожирение, которое признано важнейшим фактором риска развития диабета [2]. Риск заболеть СД 2 типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения 1-й степени, в 5 раз — при ожирении 2-й степени и более чем в 10 раз — при наличии тяжелой, 3-й степени ожирения [1].

Тем не менее, хотя негативное влияние ожирения на организм очевидно, метаболические и сердечно-сосудистые осложнения развиваются далеко не у всех [3].

Ожирение является одним из основных факторов риска развития ИР [4]. С учетом того, что ИР служит основным патогенетическим механизмом развития СД 2 типа и ряда других заболеваний, крайне важно понимать патогенез развития данного состояния. Для лучшего понимания необходимо рассмотреть основные механизмы действия инсулина на клетки-мишени.

Механизм действия инсулина

Инсулин является не только одним из основных гормонов, регулирующих обменные процессы, но и оказывает значительное опосредованное влияние на основные функции клеток и органов [5–7]. Его метаболическое действие на клетки печени, мышечной и жировой тканей до сих пор остается предметом множества крупных исследований, т. к.

именно эти ткани ответственны за обмен веществ и накопление энергии. Более того, изменение их функций является основным патогенетическим звеном в развитии ИР, ожирения и СД 2 типа [8].

Основной вклад в регуляцию промежуточного метаболизма и утилизации нутриентов инсулин вносит в постпрандиальный период, когда повышение уровня глюкозы в крови стимулирует его секрецию [4]. Это, в свою очередь, стимулирует утилизацию глюкозы преимущественно скелетными мышцами (с образованием гликогена) и жировой тканью (с образованием триглицеридов) [4].

В печени инсулин подавляет глюконеогенез, гликогенолиз и кетогенез [8]. Инсулин также способствует сохранению мышечной массы путем ингибирования протеолиза, увеличения синтеза определенных белков [4] и повышению липогенеза в жировой ткани [9].

Кроме того, инсулин регулирует сократительную способность сердечной мышцы и сосудистый тонус [10, 11]. Через активацию эндотелиального фермента синтазы оксида азота (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) он стимулирует выработку оксида азота (NO) в эндотелии [8].

Впоследствии NO диффундирует в просвет сосудов и сосудистые гладкомышечные клетки, активируя гуанилатциклазу, и, как следствие, увеличивает концентрацию циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов.

Усиленный таким образом кровоток приводит к увеличению утилизации глюкозы тканями-мишенями [10, 11].

На молекулярном уровне механизм действия инсулина опосредован взаимодействием с рецептором, принадлежащим к семейству с внутренней тирозинкиназной активностью. Он представляет собой интегральный мембранный гликопротеин, состоящий из двух α- и двух β-субъединиц.

При связывании инсулина с α-субъединицей происходят конформационные изменения, которые стимулируют ее каталитическую активацию и аутофосфорилирование нескольких остатков тирозинкиназы, расположенных в цитозольной области β-субъединицы [12].

Затем аутофосфорилированные остатки распознаются рядом адапторных белков из семейства субстратов инсулина (Insulin receptor substrate, IRS), основными из которых являются IRS-1 и IRS-2.

IRS запускает внутриклеточные сигнальные каскады и способствует образованию молекулярных комплексов [13].

Большинство эффектов инсулина обусловлены активацией двух основных сигнальных путей: фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) /Akt (она же протеинкиназа В) и митогенактивированной протеинкиназы МАРК/RAS.

Через PI3K/Akt реализуются большинство метаболических эффектов инсулина.

Так, захват глюкозы периферическими тканями под действием инсулина происходит благодаря активации PI3K/Akt пути и транслокации глюкозного транспортера GLUT-4 из цитозоля в плазматическую мембрану с последующим трансмембранным переносом глюкозы в клетку.

С помощью МАРК/RAS, второго сигнального пути, инсулин регулирует экспрессию генов и оказывает митогенные эффекты. В результате его активации усиливаются пролиферация гладкомышечных клеток, синтез коллагена, стимулируются рост и пролиферация эндотелиальных клеток (рис. 1) [14].

Таким образом, сложный процесс передачи сигнала от инсулина клетке происходит с участием многих ферментов и регуляторных белков. Любое нарушение их экспрессии и/или функций может нарушить нормальную передачу сигнала, тем самым приводя к ИР в периферических тканях [15, 16].

Основные механизмы развития ИР

ИР — это сложный патологический процесс, который характеризуется неадекватной реакцией инсулин-зависимых клеток на действие инсулина [15]. Несмотря на то, что любое нарушение действия инсулина может быть расценено как ИР, в клинической практике под этим термином чаще подразумевается снижение его влияния на метаболизм глюкозы [4].

Вместе с тем у пациентов c ИР и нарушением обмена глюкозы влияние инсулина на другие биологически важные мишени может быть сохранено или снижено в меньшей степени [16].

Стоит отметить, что наличие нарушений действия инсулина на мышечную и жировую ткани, а также скорость, с которой они развиваются при ИР, остаются предметом дискуссий и новых исследований [16, 17].

Молекулярные механизмы возникновения ИР

Одним из механизмов возникновения ИР является нарушение передачи сигнала от инсулина клетке. Оно может возникнуть на разных уровнях, включая мутации и/или пост­трансляционные изменения в инсулиновом рецепторе, адапторных белках IRS или в других эффекторных молекулах.

Чаще всего эти изменения вызывают снижение количества и каталитической активности рецепторов инсулина, а также усиление фосфорилирования белка IRS по остаткам серина, увеличение активности тирозиновой фосфатазы, снижение активности PI3K/Akt пути и нарушение экспрессии и активности GLUT-4 [8].

Усиление фосфорилирования белка IRS по остаткам серина является одним из существенных факторов, способствующих развитию ИР.

Это приводит к снижению его фосфорилирования по остаткам тирозина и, как следствие, к нарушению связывания с PI3K, препятствуя таким образом проведению сигнала внутрь клетки по PI3K/Akt пути.

Перечисленные изменения снижают захват глюкозы мышечными и жировыми клетками и потенцируют дальнейшие изменения на метаболическом уровне [8].

Воспаление и ИР

Связь воспаления и развития ИР известна довольно давно.

Существуют неопровержимые клинические и экспериментальные доказательства того, что при ожирении в жировой ткани, мышцах и печени возникает хронический вялотекущий воспалительный процесс, способствующий развитию ИР и системных метаболических нарушений [19].

При ожирении за счет избыточного накопления жиров происходит увеличение размеров адипоцитов, объема жировой ткани, а также нарушения в выработке адипокинов, провоспалительных цитокинов и свободных жирных кислот [20].

В жировой ткани провоспалительные цитокины (резистин, ФНО-α, ИЛ-6, -18, -1β, моноцитарный хемотаксический фактор-1 и ангиотензин II [21, 22]) секретируются макрофагами, концентрация которых увеличивается при ожирении [23].

Они способствуют развитию местного и системного воспалительного ответа и, в случае влияния ФНО-α, ИЛ-6, -18, -1β и ангиотензина II, напрямую усиливают ИР [21–23].

Отдельно стоит отметить, что под влиянием ФНО-α, ИЛ-6 и -1β происходит избыточное фосфорилирование IRS по остаткам серина, снижение IRS-1 и GLUT-4, а также усиление экспрессии и активации супрессора передачи сигналов цитокина 3 [24, 25] (рис. 2).

Увеличение концентрации насыщенных жирных кислот стимулирует выработку и накопление керамидов, жиров из семейства сфинголипидов, образующихся путем гидролиза сфингомиелина или синтеза из жирных кислот и сфингозина [26].

Керамиды нарушают действие инсулина на клетку-мишень, ингибируя передачу сигнала по PI3K/Akt пути и блокируя активацию анаболического фермента протеинкиназы В (Akt) [27].

Они также нарушают метаболизм жиров в печени, ингибируя окисление и стимулируя захват свободных жирных кислот [28].

В развитии ИР значительную роль играет снижение выработки адипонектина жировыми клетками [4].

Адипонектин увеличивает чувствительность тканей к действию инсулина, усиливает окисление жиров в мышечной ткани [29], а также способствует активации АМФ-зависимой протеинкиназы, которая играет решающую роль в метаболизме [4, 29].

В ряде исследований было показано, что после индукции оксидативного стресса в жировой ткани снижалась экспрессия адипонектина и увеличивалась концентрация ИЛ-6 [29–31].

Дисфункция клеточных органелл

Стресс эндоплазматического ретикулума. В условиях стресса на фоне повышенной нагрузки функциональные возможности эндоплазматического ретикулума (ЭР) истощаются, происходит нарушение его функции. Так, снижается транспорт белков в комплекс Гольджи, нарушается процесс укладки белка и истощаются запасы кальция.

Подобные изменения получили название «стресс эндоплазматического ретикулума» [31, 32]. В ответ на накопление в ЭР неправильно свернутых белков запускается компенсаторный механизм, известный как развернутый белковый ответ [33].

Это ведет к активации трех стресс-зависимых киназ: PERK-киназы, инозитол-зависимой киназы IRE1 и фактора транскрипции ATF6 [34], которые потенцируют развитие ИР [32–34].

Дисфункция митохондрий. Инсулин обеспечивает нормальное функционирование митохондрий, поддерживая целостность митохондриальной цепи переноса электронов.

Свободные радикалы, продуцируемые преимущественно в митохондриях, увеличивают чувствительность клеток к инсулину, однако их избыточное накопление нарушает передачу сигнала, приводя тем самым к ИР.

Таким образом, оксидативный стресс играет значительную роль в развитии ИР (рис. 3) [34].

Основные подходы к коррекции ИР

Ожирение, ИР и ассоциированные с ними заболевания значительно способствуют инвалидизации пациентов, увеличивают расходы на здравоохранение, поэтому крайне важно вовремя выявлять и корректировать эти состояния. В основе патогенетического лечения ожирения и, как следствие, ИР лежит, прежде всего, немедикаментозная терапия.

Она включает в себя снижение массы тела путем изменения пищевых привычек и повышения уровня физической активности, отказ от вредных привычек [36–39]. Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов эффективной тактикой лечения является снижение массы тела на 5–10% за 3–6 мес. терапии и удержание результата в течение 1 года.

При этом пациентам с индексом массы тела ≥35 кг/м2 и коморбидными заболеваниями можно рекомендовать уменьшить массу тела на 15–20% и более [40]. Доказано, что снижение массы тела улучшает чувствительность тканей к инсулину и, как следствие, нормализует уровни гликемии и липидов [41].

При невозможности достижения клинически значимого снижения массы тела пациентам рекомендована медикаментозная терапия.

Препараты, оказывающие влияние на чувствительность к инсулину, традиционно разделены на 2 группы: бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы [41].

На сегодняшний день метформин является единственным представителем группы бигуанидов и самым часто назначаемым препаратом в терапии СД 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена [42]. Метформин улучшает чувствительность тканей к инсулину, усиливая инсулинстимулированное фосфорилирование остатков тирозина инсулиновых рецепторов и увеличивая их количество на мембранах клеток.

Он также повышает активность PI3К и уменьшает экспрессию ферментов глюконеогенеза и симпатическую активность. Метформин устраняет ИР преимущественно в печени, снижая гликогенолиз и глюконеогенез, оказывая умеренное действие на мышечную и жировую ткани [42].

Одними из самых частых побочных эффектов метформина являются желудочно-кишечные расстройства, что часто становится причиной его отмены.

Препараты класса тиазолидиндионов являются агонистами ядерных γ-рецепторов, которые активируются пролифераторами пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR—γ).

Активация PPAR-γ рецепторов влияет на транскрипцию ряда генов, которые участвуют в передаче сигнала от инсулина клеткам и регулируют уровень глюкозы в крови и метаболизм жиров. Тиазолидиндионы усиливают PI3К/Akt путь передачи сигнала инсулина, одновременно ингибируя путь МАРК/RAS.

Таким образом, они повышают чувствительность мышечной, жировой и печеночной тканей к действию инсулина, уменьшают содержание свободных жирных кислот в крови [8].

Вместе с тем применение в разных странах мира одного из представителей тиазолидиндионов — росиглитазона ограничено по причине высокой частоты развития на фоне его приема сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений [43].

Кроме бигуанидов и тиазолидиндионов в настоящее время в комплексной терапии СД применяется гипогликемический препарат Субетта, который не вызывает гипогликемию, оказывает ангиопротективное действие, улучшает микроциркуляцию [44].

В состав препарата входят афинно очищенные технологически обработанные антитела (высокие разведения) к C-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе.

Исследования на клеточных культурах (in vitro) продемонстрировали увеличениечувствительности миоцитов человека к инсулину на 43%, что приводило к активации инсулин-зависимого пути утилизации глюкозы [45]. Кроме того, Субетта продемонстрировала возможность положительно влиять на синтез адипонектина, обеспечивающего метаболическую гибкость организма [46].

Клиническая эффективность Субетты была продемонстрирована в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

Так, было показано, что включение препарата в состав сахароснижающей терапии приводит к существенному улучшению гликемического контроля со снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,7% [47].

Происходит это, вероятно, за счет снижения ИР, позитивный эффект наблюдается при тех же самых дозах сахароснижающих препаратов, включая базальный инсулин и пероральные сахароснижающие средства (метформин и/или препарат сульфонилмочевины).

Другое исследование в условиях реальной клинической практики показало снижение уровня HbA1c через 12 нед. после включения Субетты в схему лечения в среднем на 0,64% (с 8,32% до 7,68%, p

Что такое инсулинорезистентность? Симптомы и причины

Наш организм постоянно вырабатывает гормон — инсулин, который помогает поддерживать нормальный уровень сахара в крови, но иногда тело не реагирует на инсулин должным образом.

Когда возникает нарушение реакции на инсулин — это называется инсулинорезистентностью. Мы обсудим, что это такое, какие она может вызывать осложнения, что такое диабет 2 типа, и что вы можете сделать, чтобы это предотвратить.

Роль инсулина в организме

• Инсулин — это гормон, который помогает регулировать уровень сахара в крови, снижая его количество в плазме крови и проводя глюкозу внутрь клеток.
• Гормон вырабатывается небольшим железистым органом — поджелудочной железой, которая находится за желудком.
• Поджелудочная железа отправляет порцию инсулина в кровоток сразу после еды или при обнаружении высокого уровня сахара в крови. Как только инсулин попадает в кровь, он реализует 2 основные функции:

• Инсулин забирает сахар из крови и отправляет его в клетки для использования в качестве источника энергии.

Когда вы едите пищу с углеводами (сахара, крахмалы), вы быстро получаете прилив энергии. Соответственно, ваши клетки тоже получают энергию из сахара, но как сахар попадает в клетки? Вот тут-то и появляется инсулин.

1. Большинство клеток тела содержат рецепторы инсулина.
2. Представьте себе рецептор инсулина как замок, а гормон инсулина — как ключ.
3. Когда ключ открывает замок — или когда инсулин связывается с рецептором к нему — клетка открывается, чтобы впустить сахар.

Присоединяясь к рецепторам, инсулин помогает вывести сахар из крови и отправить его в клетки, чтобы он превратился в энергию. В результате, уровень сахара в крови должен вернуться к норме.

• Инсулин выводит сахар из крови и сохраняет его в мышцах, жировых клетках и печени для дальнейшего использования.

• Несмотря на то, что клеткам полезно получать сахар из крови для выработки энергии, им не нужен постоянный доступ к этому сахару.
• Фактически, инсулин забирает лишний сахар крови, который ваши клетки не могут использовать сразу, и отправляет его в мышечные, жировые клетки и печень для хранения и дальнейшего использования.
• При хранении, исходная форма сахара, глюкоза, становятся другой формой сахара, известной как гликоген.

Что такое инсулинорезистентность?

1. Для реализации основных задач, возложенных на инсулин, требуется взаимодействие с клетками, в частности, наличие рецепторов инсулина на их поверхности, чтобы они могли пропускать глюкозу внутрь.
2. Но, в силу некоторых причин, клетки могут перестать реагировать на инсулин (полностью или частично).

3. Другими словами, вместо того, чтобы быть чувствительными к действию инсулина, они становятся устойчивыми к его активности — отсюда и название «резистентность к инсулину».
4. Когда клетки становятся инсулинорезистентными, сахар остается в кровотоке, что может привести к высокому уровню глюкозы крови.

Что вызывает инсулинорезистентность?

Существует множество потенциальных причин инсулинорезистентности.

Некоторые из наиболее распространенных причин включают:

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Это состояние, которое влияет на репродуктивное здоровье женщины, но также вызывает высокий уровень инсулина, что со временем может привести к инсулинорезистентности.

Высокие дозы стероидов, которые принимаются дольше нескольких недель

При длительном приеме стероиды могут вызывать постоянный высокий уровень сахара в крови, что может привести к резистентности к инсулину.

Хронический стресс

Постоянный стресс может иметь те же последствия, что и высокие дозы стероидов, поскольку стресс заставляет тело высвобождать собственные стрессовые стероиды, такие как кортизол.

Избыточный вес или ожирение

Хотя ученые не знают, как именно избыточный вес или ожирение способствует нарушению чувствительности к инсулину, но связь между этими явлениями доказана.

Сидячий образ жизни

Малоподвижный образ жизни может привести к нарушению чувствительности к инсулину, но и противоположное состояние — ведение активного образа жизни — действительно может улучшить чувствительность к инсулину.

Диета с высоким содержанием углеводов или сахара

Любая диета с высоким содержанием углеводов или сахаров повысит уровень сахара в крови, что со временем может привести к инсулинорезистентности.

Есть также некоторые неизменные факторы, которые могут увеличить риск развития инсулинорезистентности — например, наличие в семейном анамнезе инсулинорезистентности или диабета или принадлежность к определенным этническим группам.

Приведем пример. Два мужчины в возрасте 40 лет – Сергей и Алексей.

У Сергея в семье есть диабетики (мать и отец), он имеет лишний вес (ИМТ 34) и постоянно работает в офисе, питается блюдами фаст-фуда и часто выпивает.

Алексей имеет вес около 75 кг (ИМТ 24), работает на складе компании, много времени проводит на ногах, вечерами гуляет с собакой, в выходные ездит на природу.

При диспансерном обследовании у Сергея уровень сахара в крови натощак 7,6, после нагрузки до 9,0, он жалуется на периодически повышающееся давление, недомогание. Врачи определили у него нарушение резистентности инсулину. В будущем риск инфаркта у него очень высокий, поэтому врачи будут тщательно наблюдать за здоровьем, рекомендовали снижать вес.

Алексей имеет уровень сахара натощак 4,6, давление в пределах нормы, особых жалоб на здоровье не имеет. Врачи дали рекомендации по прохождению диспансеризации каждые 2-3 года, рекомендовали только избегать стресса и вредных продуктов питания.

Каковы симптомы инсулинорезистентности?

Сначала поджелудочная железа пытается бороться с последствиями инсулинорезистентности, выделяя больше инсулина. Даже если клетки не реагируют на инсулин так, как должны, тот факт, что в кровотоке больше инсулина, помогает поддерживать нормальный уровень сахара в крови.

Поэтому, изначально может не быть каких-либо заметных симптомов инсулинорезистентности.

Со временем, когда резистентность к инсулину усиливается, даже большее количество инсулина не сможет компенсировать слабую реакцию клеток на инсулин.

На этом этапе высокий уровень сахара в крови часто становится первым ключевым признаком инсулинорезистентности.

Поскольку высокий уровень сахара в крови сохраняется, вы можете начать замечать такие симптомы, как чрезмерная жажда, частое мочеиспускание и головные боли.

Каковы осложнения инсулинорезистентности?

Высокий уровень сахара в крови может способствовать возникновению ряда осложнений, связанных с инсулинорезистентностью. Одно из самых серьезных осложнений — это метаболический синдром, также известный как синдром инсулинорезистентности. Это хроническое заболевание включает в себя сочетание:

• высокого уровня холестерина
• повышенного артериального давления
• высокого уровня сахара в крови (что может привести к пред-диабету и диабету 2 типа)
• лишнего жира вокруг талии.

• Инсулинорезистентность также может приводить к каждому из симптомов метаболического синдрома индивидуально.
• Метаболический синдром, преддиабет и диабет 2 типа являются наиболее частыми осложнениями инсулинорезистентности.
• Преддиабет и диабет 2 типа возникают из-за высокого уровня сахара в крови, который, возможно, придется контролировать с помощью лекарств, если изменения диеты и физических упражнений недостаточно.
• Эти осложнения особенно серьезны, поскольку повышают риск сердечных заболеваний, сердечных приступов и инсультов.

Есть ли тест на инсулинорезистентность?

К сожалению, не существует теста на инсулинорезистентность, который можно использовать дома или в клинике.

Врач может определить уровень глюкозы в крови (натощак и с нагрузкой) или тест на гемоглобин A1с (гликированный), чтобы оценить уровень сахара в крови.

Но помните, что на ранних стадиях инсулинорезистентности уровень сахара в крови может оставаться нормальным. Таким образом, определение уровня глюкозы в крови или A1с не всегда является надежным тестом на инсулинорезистентность.

Можно ли обратить вспять инсулинорезистентность?

Есть способы улучшить чувствительность к инсулину и обратить вспять резистентность к инсулину:

• Уделите не менее 30 минут физической активности большую часть дней в неделю. Физические упражнения — один из самых быстрых и эффективных способов обратить вспять инсулинорезистентность.
• Похудейте, особенно в области талии. Похудение в области живота не только улучшает чувствительность к инсулину, но и снижает риск сердечных заболеваний.
• Переходите на диету с высоким содержанием белка и низким содержанием сахара. Белок помогает поддерживать стабильный уровень сахара в крови, тогда как диета с высоким содержанием сахара может вызвать скачки сахара в крови, которые только усугубят инсулинорезистентность.

Несмотря на то, что инсулинорезистентность не обязательно означает, что развивается диабет, соблюдение правильного питания может помочь улучшить чувствительность к инсулину.

Литература:

1. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Insulin resistance and prediabetes. Updated May 2018.
2. Meigs, JB. Patient education: The metabolic syndrome (beyond the basics). UptoDate. Updated April 17, 2019.
3. National Heart, Lung, and Blood Institute. Metabolic syndrome.
4. Deboer MD. Ethnicity, obesity and the metabolic syndrome: implications on assessing risk and targeting intervention. Expert Rev Endocrinol Metab. 2011;6(2):279-289. doi:10.1586%2Feem.11.17
5. Vargas E, Podder V, Sepulveda MAC. Physiology, glucose transporter Type 4 (GLUT4). StatPearls Publishing. Updated August 18, 2019.
6. Bailey CJ. Insulin resistance: Impact on therapeutic developments in diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019;16(2):128-132. doi:10.1177/1479164119827570.
7. American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S14-S31. doi:10.2337/dc20-S002
8. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. The A1C Test and Diabetes. Updated April 2018.
9. Sun J, Wang Y, Zhang X, He H. The effects of metformin on insulin resistance in overweight or obese children and adolescents: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine. 2019;98(4):e14249. doi:10.1097/MD.0000000000014249.
10. McCulluch DK. Thiazolidinediones in the treatment of diabetes mellitus. UptoDate.