Кломифен: лечение бесплодия и беременность

Кломифен: лечение бесплодия и беременность

Клостилбегит (кломифен) представляет собой один из классов селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР). Механизм действия Клостилбегита основан на селективном воздействии на эстрогеновые рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы, в связи с чем рецепторы блокируются для эстрогенов и по механизму обратной связи происходит усиление секреции гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), что воздействуя на фолликулы в яичниках вызывает стимуляцию их функции (стимуляцию овуляции). Существуют указания на то, что блокада эстрогеновых рецепторов гипоталамуса приводит к усилению выработки гонадолиберинов, обеспечивая тем самым более высокий уровень регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Клостилбегит имеет определенные особенности фармакокинетики: хорошая всасываемость при пероральном приеме, длительный (до 7 дней) период полувыведения за счет активного связывания с белками плазмы крови.

Показания для применения препарата

Показанием для применения Клостилбегита является бесплодие, связанное с отсутствием овуляции (N97.0 по классификации МКБ X). С учетом длительного опыта (несколько десятилетий) использования этого препарата для лечения ановуляции, хорошо изучены плюсы и минусы применения данного препарата, разработаны различные схемы стимуляции овуляции.

Плюсы и минусы препарата

Основными плюсами применения Клостилбегита для достижения беременности являются:

  • низкая стоимость, 
  • широкая доступность, 
  • пероральный путь приема, 
  • высокая эффективность (при отсутствии кломифен-резистентности), 
  • малое число возможных осложнений при лечении бесплодия (низкая частота многоплодной беременности, низкая частота развития синдрома гиперстимуляции яичников).

Однако, несмотря на очевидные плюсы, у Клостилбегита существуют существенные минусы, ограничивающие его применение при лечении бесплодия. Основными негативными факторами при использовании Клостилбегита являются: 

  • антиэстрогенный эффект, который может приводить к нарушению функции эндометрия, нарушению свойств цервикальной слизи и вагинального эпителия.
  • у части пациенток гипоэстрогенное состояние может вызывать вазомоторные реакции (приливы), 
  • применение СМЭР повышает риск тромботических осложнений любых локализаций.

Возвращаясь к механизму стимуляции функции яичников при использовании Клостилбегита (стимуляция секреции гонадотропинов на фоне блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы) важно понимать, что применение Клостилбегита при гипогонадизме (гипопитуитаризме) неэффективно, так как усиления секреции гонадотропинов не будет наблюдаться в виду их отсутствия. В этой ситуации показано применение собственное препаратов гонадотропинов. Таким образом, стимуляция овуляции Клостилбегитом эффективна только при нормогонадотропной ановуляции.

Клостилбегит может являться препаратом первой линии терапии при необходимости стимуляции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников (при отсутствии кломифен-резистентности).

Применяемые дозировки 

Клостилбегит обычно назначают в дозе 50-100 мг/сут в течение 5 дней, как правило, с 5 по 9 день менструального цикла. Существует множество схем стимуляциии подходов к назначению данного препарата: изолированное назначение, в комбинации с триггером овуляции, в комбинации с гонадотропинами и т.д.

Выбор той или иной схемы обусловлен предполагаемыми целями стимуляции овуляции: монофолликулярный рост для восстановления естественной фертильности и инсеминации, мультифолликулярный рост в «мягких» схемах стимуляции и модифицированных протоколах программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Важным аспектом назначения Клостилбегита является ультразвуковой мониторинг как фолликулогенеза, так и состояния эндометрия.

При неудовлетворительной толщине эндометрия по данным УЗИ возможно применение препаратов эстрогенов после окончания приема Клостилбегита.

Как правило, применение препаратов эстрогенов позволяет добиться необходимой толщины эндометрия к предполагаемому периоду имплантации.

Клостилбегит при бесплодии

Клостилбегит при лечении бесплодия является недорогим высокоэффективным препаратом первой линии терапии нормогонадотропной ановуляции. Важным положительным моментом его применения является возможность перорального приема.

Однако применение данного препарата связано с определенным риском развития осложнений и должно осуществляться только врачом, по возможности, с применением ультразвукового мониторинга фолликулогенеза и развития эндометрия.

В подавляющем большинстве случаев негативное антиэстрогенное воздействие Клостилбегита на толщину эндометрия можно скорректировать применением препаратов эстрогенового ряда после окончания приема Клостилбегита в планируемом фертильном цикле.

Кломифен (Clomifene)

Таблетки 1 табл.
кломифена цитрат 0,05 г
вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, желатин пищевой, магния стеарат, тальк

в контурной ячейковой упаковке или в банке 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3, 4 или 10 упаковок или 1 банка.

Таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Фармакологическое действие — антиэстрогенное.

Антиэстроген нестероидной структуры, действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. В малых дозах усиливает секрецию гонадотропинов: пролактина, ФСГ и ЛГ. Стимулирует овуляцию.

При малом содержании в организме эстрогенных гормонов проявляет умеренный эстрогенный эффект. При высоком содержании эстрогенов оказывает антиэстрогенное действие. В больших дозах тормозит секрецию гонадотропинов.

Гестагенной и андрогенной активностью не обладает.

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 — 5–7 дней. Выводится, в основном, с желчью.

  • ановуляторное бесплодие (индукция овуляции);
  • дисфункциональная метроррагия;
  • аменорея (дисгонадотропная форма); вторичная аменорея; постконтрацептивная аменорея;
  • галакторея (на фоне опухоли гипофиза);
  • синдром поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя);
  • синдром Киари-Фроммеля;
  • андрогенная недостаточность;
  • олигоспермия;
  • диагностика нарушений гонадотропной функции гипофиза.
  1. гиперчувствительность;
  2. печеночная и/или почечная недостаточность;
  3. метроррагия неясной этиологии;
  4. киста яичников;
  5. злокачественные и доброкачественные новообразования половых органов;
  6. опухоль или гипофункция гипофиза;
  7. эндометриоз;
  8. недостаточность яичников на фоне гиперпролактинемии;
  9. склонность к тромбообразованию;
  10. кровотечения, не связанные с нарушением овуляции;
  11. беременность.

Противопоказано при беременности.

  • Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, замедление скорости психических и двигательных реакций, депрессия, повышенная возбудимость, бессонница.
  • Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, метеоризм, диарея.
  • Аллергические реакции: редко — сыпь, аллергический дерматит, вазомоторные расстройства.

Со стороны мочеполовой системы: редко — полиурия, учащение мочеиспускания, боли внизу живота, дисменорея, меноррагия, увеличение размеров яичника (в т.ч. кистозное).

Прочие: увеличение массы тела, приливы крови к лицу, редко — снижение остроты зрения, алопеция, болезненность в области грудных желез.

Появление признаков гиперстимуляции яичников и общих побочных эффектов требует уменьшения дозы или отмены препарата.

Совместим с препаратами гонадотропных гормонов.

Внутрь.

Для стимуляции овуляции назначают по 50 мг 1 раз в день перед сном, начиная с 5 дня менструального цикла, в течение 5 дней (при отсутствии цикла — в любое время). При отсутствии эффекта (овуляция не развивается в течение 30 дней) увеличивают дозу до 150 мг/сут или удлиняют курс до 10 дней.

Курсовая доза не должна превышать 1 г. Развитие овуляции определяется по наличию двухфазной базальной температуры, среднему циклическому повышению продукции ЛГ, росту сывороточного прогестерона во время вероятной средней фазы лютеинизации или при менструальном кровотечении женщин с аменореей.

Если овуляция имеет место, а беременности нет, то следует повторить прием той же самой дозы при следующем лечебном курсе.

Если после вероятно состоявшейся овуляции не последовало менструального кровотечения, следует принять во внимание возможность беременности, и перед новым курсом лечения эту возможность необходимо исключить.

Мужчинам назначают по 50 мг 1–2 раза в день в течение 3–4 мес (необходим систематический контроль спермограммы).

Симптомы: тошнота, рвота, приливы крови к лицу, нарушение зрения.

Лечение: отмена препарата (симптомы передозировки проходят самостоятельно).

Повышает вероятность развития многоплодной беременности.

Препарат эффективен при достаточном уровне эндогенных эстрогенов, менее эффективен при низком уровне эстрогенов и практически неэффективен при низкой концентрации гонадотропных гормонов гипофиза. В процессе лечения необходимо постоянное наблюдение гинеколога, следует осуществлять контроль функции яичников, влагалищные исследования, наблюдать за феноменом «зрачка».

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Новые подходы к индукции овуляции у резистентных к кломифену пациенток при реализации программ, рассчитанных на восстановление естественной фертильности

Согласно современным представлениям, при реализации программ, ставящих целью восстановление естественной фертильности (ВЕФ) при лечении ановуляторного (эндокринного) бесплодия, центральное место занимают индукторы овуляции.

Применение кломифенцитрата (КЦ) с целью стимуляции овуляции является наименее затратным, достаточно простым и относительно безопасным (по критерию угрозы развития синдрома гиперстимуляции яичников — СГЯ) методом у пациенток с ановуляторным бесплодием без признаков гипоталамо-гипофизарной и яичниковой недостаточности (при базальном уровне фолликулостимулирующего гормона — ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ и Е2 > 100 пмоль/л) [2, 3]. Однако одним из недостатков КЦ как индуктора овуляции является резистентность к кломифену, т.е. отсутствие ответа яичников [4, 10].

Следует отметить, что наличие резистентности к КЦ принято констатировать в отсутствие доминантного фолликула при УЗИ, проводимом через 5-6 дней после последнего приема КЦ, на основании чего рекомендуется использование препаратов гонадотропинов (ГТ), назначение которых возможно не ранее следующего цикла индукции овуляции [3, 10].

Однако на практике ультразвуковые признаки отсутствия эффекта от применения КЦ можно наблюдать в более ранние сроки (через 1-3 дня после отмены приема КЦ), что позволяет сразу же перейти к применению ГТ, т.е. в том же «стартовом» цикле, в котором назначается КЦ.

Весьма вероятно, что такое последовательное использование КЦ и ГТ (комбинация КЦ+рекомбинантного ФСГ — рФСГ) в одном и том же «стартовом» протоколе может повысить эффективность первой попытки индукции овуляции, что позволит избежать повторной стимуляции ГТ, при которой прогнозируемый расход препаратов ФСГ превышает то их количество, которое может быть использовано в «стартовом» протоколе.

В случае неэффективности данной схемы стимуляции целесообразно переходить к использованию ГТ. Вопрос о наиболее эффективной и безопасной схеме применения ГТ с целью ВЕФ остается открытым.

По данным ряда авторов, использование в циклах внутриматочной инсеминации спермой мужа «step up»-протокола, включающего низкие стартовые дозы ГТ, является, с одной стороны, наиболее безопасным с учетом критериев риска развития СГЯ и многоплодия, а, с другой стороны, наиболее экономичным (за счет снижения курсовой дозы гонадотропинов) по сравнению как с «классической» схемой применения ГТ, так и со «step down»-протоколом [1, 5-9]. С учетом указанных преимуществ «step up»-протокола с применением ГТ представляется целесообразным его назначение и у резистентных к кломифену больных при реализации программ ВЕФ.

  • Исходя из изложенного, целью настоящего исследования стала оценка клинической эффективности в программах ВЕФ последовательного применения комбинации КЦ+рФСГ и «step up»-протокола с низкими стартовыми дозами ГТ у резистентных к кломифену пациенток с ановуляторным бесплодием без признаков гипоталамо-гипофизарной недостаточности.
  • В исследование были включены 60 пациенток с ановуляторным бесплодием в возрасте моложе 38 лет, которые были разделены на 2 группы с учетом наличия признаков либо гипоталамо-гипофизарной дисфункции (ГГД), либо гипоталамо-гипофизарной недостаточности (ГГН), определявших выбор протокола индуцируемого фолликулогенеза.
  • В группе А, включавшей 48 больных с ГГД (ФСГ в интервале от 3 до 12 МЕ и Е2>100 пмоль/л), выполняли две серии контролируемой стимуляции овуляции (КСО), которые назначали до- и после лечебно-диагностической гистеро- и лапароскопии.
Читайте также:  Хроническая молочница у женщин - причины, симптомы, диагностика

При проведении первой серии КСО в первой попытке индукции овуляции всем больным группы А назначали КЦ в течение 5 дней (со 2-3-го по 6-7-й день цикла) в дозе 100 мг/сут.

При раннем выявлении признаков резистентности к кломифену продолжали стимуляцию препаратами рФСГ (фоллитропин-β и фоллитропин-α) в этом же цикле.

Во второй и третьей попытках стимуляции яичников у женщин с подтвержденной в «стартовом» протоколе резистентностью к комбинации КЦ+рФСГ использовали повышающий («step up») протокол с применением низких начальных доз рФСГ.

Сохранение бесплодия после первой серии КСО являлось показанием к лечебно-диагностической лапароскопии и гистероскопии, после чего вновь выполняли не менее трех стимуляций (вторая серия КСО) в соответствии с алгоритмом, который применяли и до использования эндоскопических лечебных процедур. В отсутствие беременности в результате повторной серии КСО пациенткам группы А рекомендовали продолжение лечения с применением экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

  1. Ранним признаком резистентности к кломифену, служившим обоснованием для назначения рФСГ в «стартовом» цикле с КЦ, мы считали отсутствие хотя бы одного фолликула диаметром более 9 мм на 1-й день после отмены КЦ или прирост диаметра лидирующего фолликула в периоде между 1-м и 3-м днями после отмены КЦ менее 2 мм.
  2. У пациенток, резистентных к лечению описанной комбинацией КЦ+рФСГ, во всех последующих циклах при выполнении первой и второй серий КСО применяли низкодозовый повышающий «step up»-протокол с рФСГ со следующими параметрами:
  3. — начальная доза рФСГ 50-75 МЕ;
  4. — продолжительность одного «шага» 7 сут,
  5. — число «шагов» не более 3;
  6. — «шаговые подъемы» суточной дозы рФСГ — сначала 1,5- и затем 2-кратное увеличение начальной дозы («шаговые подъемы» применяемой дозы рФСГ проводили только в случаях констатации недостаточного стимулирующего эффекта исходной дозировки препарата, применявшейся не менее 1 нед).

В группе Б, включавшей 12 больных с признаками ГГН (ФСГ

Кломифен цитрат

Медицинский препарат Кломифен цитрат широко используется в сфере репродуктологии для лечения бесплодия у женщин. В его состав входят антиэстрогенные компоненты. Основные зоны воздействия кломифен цитрата – гипоталамус и яичники.

Описание и воздействие на организм

Лекарственный препарат влияет на организм посредством стимуляции секреторной деятельности гонадотропинов. Он провоцирует повышение активности половых желез и способствует выработке гормонов в гипофизе. Кломифен также оказывает влияние на другие функции организма:

  • Стимулирует молокоотделение.
  • Оптимизирует процесс созревания яйцеклетки.
  • Вызывает образование желтых тел в яичниках.

Все эти процессы способствуют созреванию яйцеклетки, готовой к процессу зачатия. В результате употребления лекарственного средства стабилизируется процесс овуляции.

Если в организме содержится малое количество эстрогенов эндогенного типа, препарат увеличивает их количество, доводя общее число до нормы, необходимой для эффективного оплодотворения. Когда уровень эстрогенов повышается, Кломифен цитрат оказывает блокирующее действие, препятствуя их циркуляции.

Подобное свойство медикамента способствует улучшению динамики гонадотропинов. Важным в применении препарата оказывается тот факт, что он не обладает андрогенным или гестагенным эффектом.

Применение

Благодаря своему фармакологическому действию, Кломифен цитрат рекомендуют в качестве эффективного стимулятора овуляции.

Препарат оказывается актуальным не только для тех, кто столкнулся с диагнозом бесплодие, но и при маточных кровотечениях дисфункционального характера, нарушении функциональности яичников, отсутствии менструального цикла, а также при других патологических заболеваниях, которые провоцирует некорректное функционирование яичников и другие причины гормонального дисбаланса.

Кломифен цитрат нередко прописывают в качестве диагностического средства для определения нарушения функций гипофиза, которые влияют на стимулирование и динамику желез половых органов (гонадотропная функция гипофиза).

Сочетание с другими препаратами

Кломифен цитрат допустимо употреблять с другими препаратами, воздействующими на количество гонадотропных гормонов в организме. Таким образом можно обеспечить наиболее эффективное распространение медикамента по организму.

Лекарственное средство постепенно выводится из организма женщины, но срок, который в медицине принято называть периодом полувыведения, составляет порядка 5 дней! В это время препарат проявляет максимальное действие.

Употребление Кломифен цитрата в комплексе с другими препаратами рекомендуют при диагностировании новообразования в молочных железах и при раннем выявлении онкологических заболеваний.

Показания к применению

Кломифен цитрат можно использовать без привязки к приему пищи. Первый курс лечения предполагает дозировку в 50 мг/сутки (1 таблетка). Начало приема должно совпадать с 5 сутками менструального цикла.

Первый курс лечения продолжается в течение пяти дней, после чего употребление препарата прекращается. На 11-й день цикла (реже 15-й) должна наступить овуляция. В случае если этого не происходит, врачи рекомендуют повторный курс лечения.

Дозировка увеличивается в два раза (100мг в сутки) и пациентка принимает препарат в течение 6 дней. Если овуляция не наступила, необходимо сделать трехмесячный перерыв, после чего приступить к третьему курсу.

В 85% случаев эти методы помогают добиться желаемого результата, а в противном случае, врач на основании показаний анализов делает выводы об эффективности препарата и предлагает новые методы лечения.

Существует иной вариант курса лечения, который предлагают при диагностировании рака молочной железы.

Женщинам, которые столкнулись с диссеминированным раком, который характеризует распространение пораженных клеток в другие органы и ткани, назначают годовой курс лечения, подразумевающий прием Кломифен цитрата на протяжении 12 месяцев. Дозировка составляет 200 мг/сутки (4 таблетки по 50мг).

В это время необходимо контролировать функционирование яичников и регулярно проходить обследования у лечащего врача. Если в работе яичников происходят сбои, прохождение курса приостанавливают и после возобновления функционирования продолжают лечение.

Терапия с использованием Кломифен цитрата является актуальной и при мужских заболеваниях. Представителям сильного пола назначают курс лечения с дозировкой по 50-100 мг/в день (в зависимости от веса и возраста). Курс лечения сопровождается строгим контролем качественного состава спермы и результатов необходимых исследований. Препарат употребляют в течение шести недель.

Противопоказания

Кломифен цитрат противопоказан беременным женщинам, а также пациентам, у которых диагностировано наличие злокачественных и доброкачественных новообразований. Кроме того, применение медикамента запрещают при:

  • Наличии сопутствующих заболеваний.
  • Болезнях нервной системы.
  • Печеночной или почечной недостаточности.
  • Склонности к образованию тромбов.
  • Употребление препарата не рекомендуют людям, профессиональная деятельность которых связана со стрессами и серьезными психоэмоциональными нагрузками.
  • Специалисты нашей клиники «Центр ЭКО» в Екатеринбурге предоставляют полную консультацию по действию Кломифен цитрата и возможным реакциям организма, которые зависят от индивидуальных предрасположенностей.
  • Здесь вы сможете пройти обследования, узнать результаты анализов и получить медицинские предписания, актуальные для вашей ситуации.

При лечении бесплодия, а также опухолей и других заболеваний, главным фактором успешного лечения является своевременная диагностика! Внимание к собственному самочувствию, а также обращение к профильному врачу поможет вам получить объективную информацию о заболевании и восстановить здоровье, избежав неприятных последствий.

Клостилбегит : инструкция по применению

Проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или фармацевтом перед началом применения препарата Клостилбегит® таблетки.

Таблетки Клостилбегит® следует принимать с осторожностью в следующих случаях: — Если у Вас нарушен менструальный цикл в связи с низкой массой тела. — Если у Вас рано развилась менопауза. — Если у Вас ранее были заболевания, сопровождающиеся судорогами.

— Если у Вас миома матки. — Если у Вас поликистоз яичника. — Если у Вас увеличены яичники. — Если Вы или Ваши родственники страдаете гипертриглицеридемией (повышенным содержанием жира в крови).

Врач может назначить тщательное медицинское обследование до назначения Вам препарата Клостилбегит® с целью выявления причины бесплодия. Обязательно выполняйте указания врача.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Детям и подросткам препарат Клостилбегит® таблетки противопоказан.

Каждая таблетка Клостилбегит® содержит 100 мг лактозы.

Если Ваш врач сообщил Вам, что у Вас имеется непереносимость к некоторым видам сахаров, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом прежде, чем начать принимать этот препарат. Всегда принимайте лекарственные средства строго по назначению врача. При любом сомнении обращайтесь к Вашему лечащему врачу или фармацевту. В связи с возможностью развития побочных реакций пациентки должны пройти тщательное гинекологическое обследование перед началом лечения. Лечение препаратом Клостилбегит® назначается врачом-специалистом, препарат следует принимать только под постоянным контролем гинеколога.

Режим дозирования

При бесплодии для каждой пациентки следует подбирать индивидуальную дозу в зависимости от чувствительности (реактивности) яичников. При регулярных циклических кровотечениях рекомендуется начать лечение с 5-го дня цикла (или на 3-й день цикла, если продолжительность ранней овуляторной/фолликулярной фазы менее 12 дней). При отсутствии менструаций лечение можно начинать в любой день.

Схема I. 50 мг в день в течение 5 дней при контроле реакции яичников клиническими и лабораторными исследованиями. Обычно овуляция наступает между 11-ми 15-м днем цикла.

Читайте также:  Болит правое яичко у мужчин: причины, как лечить?

Схема II. Эту схему следует применять при безуспешности 1-й схемы. Следует назначать ежедневно по 100 мг препарата в течение 5 дней, начиная с 5-го дня следующего цикла. При отсутствии индукции овуляции на 5-й день следующего цикла назначается 100 мг/сутки в течение 5 дней. Если овуляция отсутствует, то эту схему можно повторить еще один раз. Если овуляция по-прежнему отсутствует, после 3-месячного перерыва можно провести дополнительный 3-месячный курс. После этого дальнейший прием препарата не имеет смысла.

При синдроме поликистоза яичников начальная доза должна быть снижена (25 мг в сутки). При назначении кломифена в дозе 25 мг в сутки следует избрать другой кломифенсодержащий препарат, с помощью которого можно соблюсти такую дозировку.

При отсутствии кровотечений, возникающих после приема контрацептивов, следует применять дозу по 50 мг в сутки; пятидневный курс обычно достигает успеха, даже с применением 1-й схемы. При олигоспермии следует назначать по 50 мг ежедневно в течение 6 недель. Способ применения Таблетки Клостилбегит® следует принимать один раз в день, перед едой.

Клостилбегит® противопоказан детям, подросткам и женщинам в постпенопаузном периоде.

Если Вы приняли больше таблеток Клостилбегит® чем назначено, немедленно обратитесь к врачу или в больницу. Возьмите с собой упаковку препарата с инструкцией и оставшиеся таблетки, чтобы показать врачу. При передозировке могут возникнуть следующие симптомы гиперстимуляции яичников: тошнота, рвота, вазомоторные приливы, потливость, нарушения зрения (снижение остроты зрения, сцинтиллирующая скотома /вспышки света, слепые пятна), увеличение яичников и боль в области таза или живота. Если Вы забыли принять таблетку Клостилбегит® Если Вы забыли принять таблетку Клостилбегит®, обратитесь к Вашему лечащему врачу, так как может возникнуть необходимость изменения терапевтического цикла.

  • Не принимайте удвоенную дозу для возмещения пропущенных доз.
  • Если Вы прекратили принимать таблетки Клостилбегит®
  • Если у Вас возникнут дополнительные вопросы по применению данного лекарственного средства, обратитесь к Вашему лечащему врачу или фармацевту.

При нерегулярном приеме препарата ожидаемый терапевтический эффект (созревание яйцеклетки) может не наступить. У женщин длительность приема препарата Клостилбегит® в течение одного цикла составляет 5 дней. При преждевременном прекращении приема препарата ожидаемый терапевтический эффект может не наступить. Как и все лекарственные средства, данный препарат может вызвать нежелательные реакции, однако они проявляются не у каждого. При появлении следующих реакций прекратите прием препарата Клостилбегит® и немедленно обратитесь к врачу или в больницу: • если у Вас развивается аллергическая реакция, симптомами которой являются: кожные высыпания, затруднение дыхания или глотания, отек губ, лица, горла или языка (ангионевротический отек); • онемение одной стороны тела, слабость или паралич конечностей, невнятность речи, ухудшение остроты зрения, спутанность сознания, неуверенность. Это может быть признаками инсульта; • если при беременности, возникающей на фоне лечения препаратом Клостилбегит® у Вас возникают влагалищные кровотечения или боль в животе. Частота вышеприведенных побочных реакций неизвестна (ее невозможно определить на основании имеющихся данных).

При развитии нижеприведенных побочных эффектов прекратите прием таблеток Клостилбегит® и немедленно обратитесь к врачу, так как Вам необходима немедленная медицинская помощь:

Частые побочные эффекты (развиваются у 1-10 пациентов из 100): • Ухудшение остроты зрения, вспышки света или ощущение восприятия света. Обычно, эти симптомы проходят, но в некоторых случаях оставались без изменений. Ваш лечащий врач направит Вас на консультацию к окулисту.

Частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных):

• Повышенная стимуляция яичников, симптомы которой могут быть следующие: боль в нижней части живота, в области желудка, в икроножных мышцах, скопление газов, уменьшение объема мочи, затрудненное дыхание, увеличение массы тела. При этом Ваш лечащий врач отменит или понизит дозу препарата Клостилбегит®. • В связи с нарушениями функции печени может развиться желтуха, при которой желтеет кожа и склеры глаз. • Внезапная острая головная боль. • Психиатрические расстройства, психоз.

Обратитесь к Вашему лечащему врачу, если нижеприведенные побочные эффекты ухудшаются или не проходят в течение нескольких дней:

Очень частые (встречаются у 1 или более пациентов из 10): • Покраснение кожи • Боль в нижней части живота, увеличение массы тела, отеки – это может быть признаками увеличения яичников

  1. Частые (встречаются у 1-10 пациентов из 100):
  2. Редкие (встречаются у 1-10 пациентов из 10 000):
  3. Частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных):
  4. Сообщение о побочных эффектах
  5. Сообщая о побочных эффектах, Вы поможете получить дополнительную информацию о безопасности этого препарата.

• Тошнота, рвота • Болезненные кровотечения между менструациями • Напряженность молочных желез • Головная боль • Скопление газов, метеоризм • Беспокойство • Нарушение равновесия, головокружение • Изнурение, нарушение сна • Депрессия, изменения настроения, изменение поведения • Судороги • Помутнение хрусталика (катаракта) • Ухудшение зрения, боль в глазах, затруднение цветового восприятия (воспаление зрительного нерва) • Боль в нижней части живота, увеличение массы тела, что может быть симптомом эндометриоза (появление слизистой оболочки матки вне ее полости), признаком ухудшения эндометриоза, увеличения яичников, рака яичников • Значительное увеличение яичников • Многоплодная беременность (двое или трое близнецов) • Повышение содержания жиров в крови (гипертриглицеридемия) • Боль в верхней средней или левой части живота, что может быть одним из симптомов воспаления поджелудочной железы, развивающегося вследствие повышенного содержания жиров в крови • Повышение частоты пульса, нерегулярный пульс, сильное сердцебиение • Многоформная эритема (изменения кожи ног, ступней, рук, ладоней, рта) • Нарушение зрения • Обморок, потеря сознания • Спутанность сознания, нарушение речи • Кожные высыпания, зуд • Кровоподтеки • Отек лица, губ, отек вокруг глаз • Выпадение волос, истончение волос • Изменение результатов тестов функции печени • Гормонозависимые и гормон-независимые опухоли Приливы прекращаются после отмены препарата. Может наблюдаться кистозное увеличение яичников, особенно при синдроме Штейна-Левенталя (синдром поликистозных яичников). В таких случаях Вам следует регулярно измерять температуру тела. В зависимости от результата измерений Ваш лечащий врач решит, когда Вам следует прекращать лечение. При обнаружении любых побочных эффектов, в том числе и не упомянутых в данной инструкции, просьба обратиться к врачу или фармацевту.

Контролируемая индукция овуляции (КИО), контролируемая стимуляция яичников (КСЯ)

Рис. 5. Минидозированный протокол индукции овуляции при адекватном отклике на стартовую дозу и росте 1-3 фолликулов. Пурегон® вводится ежедневно в постоянной дозе до достижения критериев зрелости фолликула.

Индукцию овуляции начинают с 2-3 д.м.ц. Проводят ультразвуковое исследование, подтверждающее отсутствие беременности, патологии органов малого таза.

Назначают подкожно ежедневное введение рекомбинантного ФСГ в дозе 50 или 100 МЕ в течение 5-6 дней.

После этих 5-6 дней происходит селекция фолликулов к дальнейшему росту, их диаметр меняется достаточно, чтобы увидеть динамику роста при контрольном УЗИ. Обращают внимание на число фолликулов, достигших диаметра 10 мм.

Если есть растущие фолликулы диаметром 10 мм и более и их число не превышает 4, продолжают введение гонадотропинов в той же дозе. При этом проводится УЗИ каждые 1-2 дня с целью мониторинга диаметра фолликулов, их количества, толщины эндометрия.

Как только диаметр лидирующего фолликула достиг 18 мм и толщина эндометрия при этом не менее 8 мм, считают, что полученный фолликул зрелый и зрелый эндометрий. В этот день возможно использование следующих вариантов ведения цикла:

  1. Назначение последней дозы гонадотропина и триггера овуляции;
  2. Назначение только триггера овуляции;
  3. Пропуск одного дня (отсроченное введение триггера овуляции на следующий день, так как доминантный фолликул имеет тенденцию к росту без экзогенного ФСГ).

Выбор той или иной тактики зависит от адекватности процессов роста фолликулов, которые происходили раньше, созревания эндометрия, дней индукции, дня менструального цикла.

Как триггер овуляции вводится препарат ХГ (Прегнил®) внутримышечно в дозе 10 000 МЕ через 36-42 часа после введения Прегнила рекомендуется внутриматочная инсеминация или половой контакт, поскольку через 42-44 часа после инъекции произойдет овуляция.

Нужно помнить, что половое воздержание у мужчины перед половым контактом или сдачей спермы должно быть в течение 3-5 дней.

Соответственно, при внутриматочной инсеминации Прегнил® вводят вечером, чтобы провести процедуру ВМИ в первой половине дня через 1,5 суток.

При естественном зачатии Прегнил® вводят в утреннее время, половой контакт рекомендуют в вечернее время через 1,5 суток.

При назначении ФСГ в дозе 50-100 МЕ овуляция достигается у 70-80% пациенток, имеющих нормальный овариальный резерв.

У других 30-20% пациенток рост фолликулов на 5-6 день не отмечается и им требуется увеличение дозы.

Тогда дозу увеличивают на 25 МЕ, затем вводят постоянную новую дозу 5-6 дней и проводят через 5-6 дней после повышения дозы новый УЗИ-мониторинг. Если отклик не отмечается, снова повышают дозу и т.д.

При регистрации роста фолликулов дозу р-ФСГ больше не увеличивают, вводят ФСГ ежедневно в достигнутой фиксированной дозе, проводят УЗИ мониторинг каждые 1-2 дня, ожидая достижения фолликулом и эндометрием критериев зрелости и т.д., как на рис. 5.

Понижающий высокодозный протокол

При понижающему протоколе обычно используются высокие стартовые дозы ФСГ — 150 МЕ и выше. Целью использования такого протокола является достижение результата у тех пациенток, у которых прогнозируется сниженный овариальный резерв и слабая вероятность адекватной эффективности низких доз стимуляции 50 — 100 МЕ.

Для того, чтобы избежать потери времени и расхода препарата, при постепенном повышении дозы при минидозированном протоколе, сразу применяют высшую стартовую дозу 150-200 МЕ р-ФСГ.

Кроме того, существует мнение, что продление фолликулиновой фазы более 14 дней может неблагоприятно сказаться на успехе лечения, особенно, если женщина имеет регулярный менструальный цикл.

Понижающий протокол рекомендуется пациенткам, имеющих два и более из нижеперечисленных критериев:

  • возраст старше 35 лет;
  • операции клиновидной резекции, демедуляции, электрокаутеризации яичников более 1 года давности;
  • уровень ФСГ более 12 МЕ/л на 2-3 д.м.ц.;
  • необходимость в повышении дозы до 150 МЕ и выше при предварительной индукции овуляции;
  • общий объем яичников менее 8 см3;
  • общее количество фолликулов диаметром до 10 мм меньше 5 в обоих яичниках на 2-3 д.м.ц.;
  • олигоменорея, наступившая после предыдущих регулярных менструаций;
  • вторичная аменорея;
  • химиотерапия или радиотерапия в анамнезе.
Читайте также:  Консультация уролога по результатам узи

Принципы ведения УЗИ-мониторинга, а также критерии введения триггеров овуляции те же, что и в минидозовом протоколе.

Комбинированные протоколы с другими препаратами

При необходимости применяют комбинированные протоколы, назначая индукторы овуляции на фоне препарата достинекс при гиперпролактинемии, или на фоне глюкокортикоидов при гиперандрогении.

При этом обычно сопутствующее применение гормональных препаратов не вносит существенных изменений в тактике назначения гонадотропинов, например, при гиперпролактинемии или гиперандрогении.

Часто используют протоколы с предыдущим назначением оральных контрацептивов (Марвелон®, Мерсилон®).

Применение оральных контрацептивов в цикле перед индукцией овуляции позволяет планировать стимуляцию в строго определенные врачом и удобные для пациентки дни, это особенно важно при напряженном графике работы супругов.

Возможно использование препаратов эстрадиола (Прогинова, Эстрофем), как индукторов роста эндометрия. Это целесообразно при прогнозируемой недостаточной толщине эндометрия.

Например, если толщина эндометрия на момент достижения лидирующим фолликулом диаметра 14-16 мм не превышает 5-6 мм, назначают эстрадиол в дозах от 4 до 8 мг в сутки.

При этом данную дозу эстрадиола не отменяют после введения триггера и продолжают в период поддержки лютеиновой фазы.

Преждевременная лютеинизация

По мере роста фолликула и увеличение концентрации эстрадиола создаются предпосылки для выброса гипофизом овуляторной порции ЛГ. Такой пик ЛГ, который состоялся до момента введения ХГ, называют преждевременным пиком ЛГ.

Для небольших фолликулов преждевременный пик ЛГ не имеет клинического значения, но в фолликулах диаметром более 14-15 мм повышение ЛГ может вызвать овуляторные изменения, преждевременное созревание ооцита, овуляцию или лютеинизацию.

У пациенток с повышенным риском преждевременной овуляции следует проводить ультразвуковой мониторинг ежедневно, как только размер фолликулов превысил 14-15 мм. При обнаружении признаков овуляции рекомендуется половой контакт в течение 4-6 часов или ВМИ. Ультразвуковые критерии овуляции представлены в разделе «Принципы ультразвукового мониторинга».

Возможно использование средств для домашнего мониторинга подъема ЛГ (Clearplan), и при регистрации положительного теста на фоне фолликулов диаметром более 15 мм пациентке рекомендуется коитус или внутриматочная инсеминация в ближайшие сутки и через день.

В ряде случаев для контроля за преждевременной овуляцией используют препараты аналогов ГнРГ. Проще и удобное использование антагонистов ГнРГ, например, Оргалутрана® (ганиреликс 0,25 мг). Антагонист ГнРГ предупреждает выброс эндогенного ЛГ и лютеинизацию.

После достижения лидирующим фолликулом диаметра 14 мм Оргалутран® вводится подкожно ежедневно в дозе 0,25 мг, что приводит к блокаде гипофиза и предупреждения преждевременного пика ЛГ. Оргалутран® вводится до дня введения ХГ включительно.

Доза гонадотропинов на период введения Оргалутрана® не меняется.

Триггеры овуляции и поддержка лютеиновой фазы

Триггеры овуляции — препараты, вызывающие или имитирующие овуляторный пик ЛГ, что приводит к финальному созревания ооцита и обеспечивает его готовность к оплодотворению.

Триггеры овуляции целесообразно применять во всех циклах индукции овуляции, при любых протоколах стимуляции, поскольку они точно программируют финальное созревания ооцитов и позволяют рекомендовать коитус или внутриматочную инсеминацию во время, наиболее благоприятное для зачатия.

Как триггеры овуляции традиционно применяется хорионический гонадотропин (ХГ, Прегнил®).

Доза достаточна для овуляции — 5000 МЕ, но так как возможны колебания активности различных серий мочевого препарата, обычно используют дозу 10 000 МЕ однократно, внутримышечно.

В результате через 36 часов после введения ХГ происходит созревание ооцита, а через 42-44 часа — овуляция. Коитус или ВМИ рекомендуют в промежутке между 36 и 42 часами после инъекции ХГ. Критерии введения ХГ описывались выше — достижение лидирующим фолликулом диаметра 18 мм, эндометрием — толщины не менее 8 мм.

Следует иметь ввиду, что на введение ХГ реагирует не только лидирующий фолликул, а также на отстающие фолликулов, диаметр которых превышает 14 мм. Поскольку период полувыведения ХГ составляет около 30-40 часов, последействие однократной инъекции продолжается около 3 суток. Кроме ХГ как триггер овуляции может использоваться агонист ГнРГ.

Агонисты, введенные однократно, вызывают выброс эндогенного ЛГ и ФСГ, имитируя овуляторный пик и запуская овуляцию. Агонист ГнРГ можно использовать только в тех случаях, когда в течение последнего месяца не применялись агонисты ГнРГ для десенситизации гипофиза. Наиболее исследованной является доза Трипторелин 0,2 мг.

Критерии выбора времени введения триггера, времени зачатия те же, что и при использовании ХГ.

Период полувыведения эндогенного ЛГ составляет около 2 часов. Это приводит к быстрому снижению концентрации после пика и последействие от введения агонистов ГнРГ минимальна. Поэтому такой триггер овуляции обычно используют при риске СГСЯ, когда нежелательна длительная стимулирующая ХГ на яичники.

После введения триггера овуляции и рекомендации половых контактов (или ВМИ), необходимо обеспечить полноценность гравидарной трансформации эндометрия в период имплантации в лютеиновую фазу.

Поддержка начинается не ранее, чем через 44 часа после инъекции триггера. В настоящее время используется схема поддержки лютеиновой фазы, предусматривающая применение ХГ или препаратов прогестерона.

Прегнил® (ХГ) назначается в дозе от 1500 до 5000 МЕ через каждые 2 дня 3-4 инъекции.

Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ) после индукции овуляции проводится с использованием препаратов ХГ 1500 МЕ и прогестерона. При наступлении беременности и отсутствии симптомов угрозы прерывания от поддержки лютеиновой фазы постепенно отказываются после достижения срока 3 недель от овуляции.

Препараты прогестерона могут вводиться внутримышечно в виде 2,5% масляного раствора 1 мл, но такие ежедневные инъекции болезненны. В качестве альтернативного общепринятым является использование вагинальных форм микронизированного прогестерона в дозе 100-200 мг 2-3 раза в сутки.

Такой путь введения обеспечивает максимальные концентрации в полости матки при меньшей системной циркуляции. Также используется аналог прогестерона для перорального применения (дидрогестерон) в дозе 10-20 мг 2 раза в сутки.

Препараты ХГ, внутримышечно прогестерон, вагинальный микронизированный прогестерон и пероральное назначение дидрогестерона равноэффективно в сравнительных исследованиях.

Если препараты эстрадиола использовались во время индукции для стимуляции роста эндометрия, их прием обычно продолжают в период поддержки ЛФ. Если не использовались — в назначении препаратов эстрадиола необходимости нет, особенно при использовании ХГ для поддержания ЛФК, поскольку ХГ стимулирует синтез в желтом теле не только прогестерона, но и эстрадиола.

Поддержка лютеиновой фазы целесообразна до установления клинической беременности и активной продукции хорионом хорионического гонадотропина.

Поэтому после диагностики беременности на сроке 3 недели от овуляции дозы препаратов поддержки постепенно снижают, отказываясь от терапии в течение недели.

Если беременность не наступила (тест на ХГ через 2 недели после овуляции отрицательный) или прервалась, препараты поддержки ЛФ отменяют.

Если присутствуют симптомы угрозы прерывания беременности, продолжают применение препаратов прогестерона или ХГ, переводя поддержку ЛФ в гормональную поддержку беременности.

Принципы ультразвукового мониторинга

К началу стимуляции овуляции или проведения КСЯ пациентка должна пройти диагностическое ультразвуковое исследование (УЗИ) у врача-специалиста. Задача мониторинга фолликулогенеза — проследить изменения в состоянии фолликулярного аппарата яичников и полости матки.

Для проведения ультразвукового мониторинга нет необходимости в обязательном привлечении врача функциональной диагностики. Все врачи репродуктологи должны самостоятельно проводить диагностическое УЗИ и мониторинг фолликулогенеза. Рост фолликулов должен оценивать гинеколог, который проводит лечебные циклы ВРТ.

Возможны две модели организации ультразвукового мониторинга.

Идеальный вариант — лечащий врач, проводит индукцию овуляции или КСЯ, самостоятельно осуществляет ультразвуковое исследование. Для этого необходимы свободный доступ к УЗ-аппарату, владение техникой исследования и знание принципов интерпретации изображения.

Компромиссный вариант — лечащий врач направляет пациентку для ультразвукового исследования к врачу на диагностику.

Условием этого союза является тесный контакт специалистов, возможность провести исследования в любой день, полноценное описание состояния яичников и эндометрия, а также понимание врачом, который проводит УЗИ, цели индукции овуляции или КСЯ и критериев отклика яичников, зрелости фолликулов и эндометрия.

Кроме ультразвукового мониторинга ранее применялся мониторинг сывороточного уровня эстрадиола, который отражал активность фолликулов, которые росли.

В настоящее время большинство специалистов отказались от обязательного исследования уровня эстрадиола, поскольку современные протоколы стимуляции отличаются значительной вариабельностью, что влияет на стероидогенез в яичниках.

Признано, что ультразвуковой мониторинг является более точным и достаточным.

Кратность и цель мониторингового ультразвукового исследования

Первое мониторинговое УЗИ проводится на 2-3 д.м.ц., то есть перед назначением индукторов овуляции.

  • Цель первого ультразвукового исследования.
  • Оценить возможность индукции овуляции.
  • Необходимыми условиями успешной индукции овуляции и проведение КСЯ являются следующие признаки:
  • Отсутствие функциональных кист яичника. При наличии фолликулярных кист или кист желтого тела, цикл индукции овуляции откладывают, назначая циклическую эстроген-гестагенную терапию (комбинированные оральные контрацептивы, например Марвелон®);
  • Толщина эндометрия не более 4 мм, отсутствие гиперплазии эндометрия, внутриматочной патологии;
  • Отсутствие беременности. УЗИ не является достоверным методом исключения беременности в сроки 2-3 недель, поэтому при сомнениях следует провести исследования бета-субъединицы ХГ в крови.
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector