Врачи рассказывают про Гонадотропин-рилизинг-гормон

Несмотря на бурное развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), обусловленное результатами фундаментальных исследований, разработкой новых препаратов для стимуляции яичников и несомненными успехами в области эмбриологии, частота наступления беременности и частота родов в программах ВРТ не превышают 33 и 24,8% соответственно [1].

Важными этапами в развитии ВРТ явились расшифровка химической структуры гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и внедрение в практику его аналогов, что ознаменовало начало нового периода в репродуктивной медицине.

Ранее при проведении овариальной стимуляции только препаратами гонадотропинов приблизительно в 20% случаев происходило спонтанное высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводило к преждевременной овуляции, лютеинизации незрелых фолликулов и, как следствие, к снижению частоты наступления беременности [2].

Именно для предотвращения влияния высоких концентраций ЛГ на растущий фолликул и появления так называемых паразитарных пиков ЛГ R. Fleming и соавт.

[3] в конце 80-х годов XX века предложили включать в схемы стимуляции агонисты ГнРГ (аГнРГ), вызывающие десенситизацию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯ) и способствующие более безопасному управлению циклом.

Позднее с той же целью стали использовать антагонисты ГнРГ (антГнРГ).

Известно, что механизм действия аГнРГ состоит из нескольких фаз. Во время фазы активации усиливается секреция гонадотропинов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) — в 2 раза, ЛГ — в 4.

При продолжающемся действии препарата наступает фаза десенситизации, во время которой происходит потеря функциональной активности связанных с аГнРГ рецепторов и их способности отвечать на секреторные сигналы.

Вследствие падения уровня гонадотропинов в крови возникает блокада функциональной активности яичников со снижением уровня эстрадиола (Е2) в плазме крови на 20—30% (ниже 100 пмоль/л) и гонадотропинов, сокращается объем яичников, а также уменьшаются число и размеры антральных фолликулов [4].

В отличие от действия аГнРГ, при введении антГнРГ в течение 3—4 ч, без фазы активации, происходит супрессия ГГЯ системы, что связано с прямым блокирующим действием на рецепторы гонадотрофов. После прекращения введения быстро восстанавливается уровень гонадотропинов, что обусловлено ускоренным выведением и обратимостью их действия на рецепторы [5].

В настоящее время при проведении овариальной стимуляции используют как аГнРГ, так и антГнРГ.

В протоколах овариальной стимуляции аГнРГ применяют для десенситизации ГГЯ системы, в качестве триггера овуляции, для поддержки лютеиновой фазы (ЛФ), а также при подготовке эндометрия в криоциклах.

Существуют три основных протокола стимуляции функции яичников с использованием аГнРГ: длинный, короткий и ультракороткий.

Длинный протокол подразумевает начало введения aГнРГ с середины ЛФ цикла, предшествующего лечебному циклу овариальной стимуляции, и продолжается на фоне гонадотропной стимуляции до назначения триггера овуляции — хорионического гонадотропина человека (чХГ).

Короткий протокол выглядит следующим образом: введение аГнРГ начинают с 1-го или 2-го дня лечебного цикла и продолжают на фоне гонадотропной стимуляции яичников до введения чХГ. Ультракороткий протокол: аГнРГ вводят, начиная со 2-го дня цикла, в течение 3 дней и отменяют с началом гонадотропной стимуляции [6].

Анализ эффективности различных протоколов овариальной стимуляции с использованием аГнРГ, выполненных в 37 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с участием 3872 женщин, показал более высокую частоту клинической беременности при использовании длинных протоколов по сравнению с короткими (относительный риск — OР 1,50; 95% доверительный интервал — ДИ 1,18—1,92). При этом статистически значимых различий в частоте прогрессирующей беременности и родов живым плодом не выявлено (OР 1,30; 95% ДИ 0,94—1,81) [6]. В настоящее время короткий и ультракороткий протоколы с применением аГнРГ редко используются в клинической практике, так как не доказаны их преимущества по сравнению с длинным протоколом.

У пациенток со сниженным овариальным резервом для оптимизации ответа яичников на стимуляцию допустимо использование длинных низкодозовых протоколов, которые подразумевают введение половины стандартной дозы аГнРГ.

В ряде исследований показано, что у пациенток с высокими уровнями ФСГ и «бедным» овариальным ответом на стимуляцию в анамнезе при использовании длинного низкодозового протокола отмечены улучшение параметров ответа яичников, увеличение количества полученных ооцитов, эмбрионов и частоты наступления беременности [7—9].

В длинном протоколе аГнРГ можно использовать как ежедневно, так и однократно, применяя лекарственные формы депо с пролонгированным действием во время ЛФ цикла, предшествующего циклу овариальной стимуляции. В настоящее время большинство специалистов [5] склоняются в пользу ежедневного введения аГнРГ.

• В систематическом обзоре, включившем 12 РКИ (1366 обследованных женщин), показано, что при использовании форм депо и обычных форм аГнРГ в длинном протоколе существенно не различаются частота наступления беременности (отношение шансов — ОШ 0,96; 95% ДИ 0,75—1,23) и частота живорождений (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,70—1,31).
• Однако применение препаратов пролонгированного действия сопровождается большей потребностью в гонадотропинах (взвешенная разность средних — WMD 0,26; 95% ДИ от 0,08 до 0,43) и большей продолжительностью стимуляции (WMD 0,65; 95% ДИ от 0,46 до 0,84) [10].
• Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику ВРТ протоколов с применением антГнРГ, продолжается использование длинного протокола, включающего аГнРГ.
• Многочисленные исследования, в том числе метаанализы и РКИ, оценивающие частоту клинической беременности и родов живым плодом при использовании длинных протоколов и протоколов, включающих антГнРГ, дали противоречивые результаты [11].

Так, в 2006 г.

в Кохрановском систематическом обзоре 27 РКИ показаны существенно более низкие частота клинической беременности (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72— 0,97) и частота родов живым плодом (OР 0,82; 95% ДИ 0,69—0,98; р=0,03) при использовании коротких протоколов стимуляции, включающих антГнРГ, по сравнению с длинными, включающими аГнРГ [12].

Недавние систематические обзоры результатов 118 РКИ показали, что применение короткого протокола с антГнРГ и длинного с аГнРГ характеризуется сопоставимыми показателями рождаемости, тогда как применение короткого протокола с антГнРГ сопровождается более низкой частотой развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [13].

Очевидными преимуществами аГнРГ при проведении длинного протокола являются управляемость процесса стимуляции, более интенсивный и синхронный рост фолликулов и, как результат, большее число полученных ооцитов и эмбрионов [14]. К преимуществам использования протоколов с антГнРГ исследователи относят меньшую продолжительность и стоимость лечения, лучшую переносимость.

Длинные протоколы традиционно являются методом выбора у пациенток с генитальным эндометриозом, частота развития которого у женщин с бесплодием достигает 50% [15]. Более 30% пациенток, обращающихся в центры ВРТ для проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), имеют наружный генитальный эндометриоз [16].

Назначение аГнРГ в течение 3—6 мес перед овариальной стимуляцией женщинам с этой патологией увеличивает частоту наступления клинической беременности (ОШ 4,28; 95% ДИ 2—9,15) и живорождений (ОШ 9,19; 95% ДИ 1,08—78,22) [17].

Однако РКИ, подтверждающие преимущества применения аГнРГ по сравнению с антГнРГ у пациенток с наружным генитальным эндометриозом, не описаны.

В ретроспективном исследовании при анализе 1180 циклов ЭКО/инъекций сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки у данной категории пациенток отмечена сопоставимая частота имплантации при использовании протоколов с аГнРГ и с антГнРГ [18].

Таким образом, убедительных данных о преимуществах использования длинных протоколов с аГнРГ у пациенток с генитальным эндометриозом нет.

При выборе режима овариальной стимуляции целесообразно ориентироваться на возраст женщины и параметры овариального резерва.

У молодых пациенток с нормальными параметрами овариального резерва при наличии мультифолликулярных яичников предпочтительным является использование менее длительных и более комфортных протоколов с антГнРГ, которые обеспечивают достаточно высокую частоту наступления беременности и профилактику СГЯ. При предполагаемом «бедном» ответе на стимуляцию возможно применение как протокола с антГнРГ, так и длинного низкодозового протокола с аГнРГ. В случаях асинхронного роста фолликулов, при прогнозируемом субоптимальном ответе яичников на стимуляцию, а также у пациенток с низким качеством ооцитов и/или эмбрионов в циклах с антГнРГ целесообразно использование длинных протоколов [19—21].

Традиционно в программах ВРТ в качестве триггера овуляции для финального созревания ооцитов использовали препараты чХГ. Однако известно, что введение чХГ вызывает устойчивый лютеотропный эффект, который характеризуется образованием множества желтых тел и повышением уровня Е2 и прогестерона, что в свою очередь провоцирует развитие СГЯ [22].

В связи с этим в последние годы у пациенток с риском СГЯ в качестве триггера овуляции для финального созревания ооцитов в протоколах, включающих антГнРГ, вместо чХГ используют аГнРГ.

Назначение однократной дозы аГнРГ индуцирует эндогенные пики ЛГ и ФСГ, аналогичные таковым в естественном цикле, а также приводит к раннему лютеолизу и уменьшению выработки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что снижает вероятность развития СГЯ [23, 24].

Большинство исследований [22, 25, 26] подтверждают отсутствие случаев СГЯ у пациенток с гиперответом при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции.

При введении аГнРГ для финального созревания ооцитов у пациенток с нормальным овариальным ответом отмечено большее число зрелых ооцитов, чем при назначении чХГ, что можно объяснить более физиологичными преовуляторными пиками гонадотропных гормонов, а также влиянием пика ФСГ в середине цикла на возобновление мейоза ооцитов и их созревание [25, 27, 28]. Назначение аГнРГ в качестве триггера овуляции оправдано в случаях получения незрелых ооцитов и/или наличия синдрома «пустых фолликулов», наблюдавшихся в предыдущих программах ЭКО [29, 30].

1. Использование аГнРГ для окончательного созревания ооцитов приводит к уменьшению симптомов абдоминального дискомфорта в ЛФ стимулированного цикла, что существенно улучшает качество жизни пациенток и позволяет рекомендовать препараты данной группы при проведении сегментации циклов, а также донорам яйцеклеток [22, 31, 32].
2. Наконец, назначение аГнРГ в качестве триггера овуляции дает возможность провести вторую стимуляцию сразу после аспирации ооцитов в этом же цикле, что является актуальным при «бедном» ответе [33].
3. Несмотря на то что аГнРГ в качестве триггера овуляции хорошо себя зарекомендовали в программах донации ооцитов и при сегментации циклов, использование их в лечебных циклах с переносом эмбрионов требует усиления поддержки ЛФ препаратами эстрогенов, прогестерона и чХГ в связи с выраженной ее недостаточностью [34].

Недостаточность ЛФ стимулированного цикла при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции связана с низкими уровнями ЛГ, приводящими к нарушению функции желтого тела и, как результат, к снижению рецептивности эндометрия и неудачам имплантации [22].

Проведенные ранее исследования показали, что частота клинической беременности при применении протоколов, включающих антГнРГ, в которых в качестве триггера использовали аГнРГ, существенно ниже, чем при введении чХГ.

К тому же при стандартной поддержке ЛФ отмечена высокая частота ранних репродуктивных потерь, а частота живорождений составляла 4—6% [35, 36].

В случае планируемого переноса эмбрионов в лечебном цикле целесообразны модифицированная поддержка ЛФ препаратами эстрогенов и прогестерона, а также назначение низкой дозы чХГ во время введения триггера овуляции («двойной триггер») или во время трансвагинальной пункции яичников [30, 37, 38]. В большинстве исследований показано, что при интенсивной поддержке ЛФ цикла в протоколах с заменой триггера овуляции на аГнРГ частота наступления беременности сопоставима с аналогичным показателем при использовании для этой цели чХГ [39, 40].

Наиболее рациональными подходами при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции являются сегментация цикла и отмена переноса эмбрионов (стратегия «freeze-all»), что позволяет нивелировать неизбежные дефекты ЛФ [41].

Следует отметить, что аГнРГ в качестве триггера овуляции нельзя использовать у всех пациенток [34, 40]. Так, при гипоталамической дисфункции, длительном приеме пероральных контрацептивов использование аГнРГ в качестве триггера овуляции не рекомендовано, поскольку возможны недостаточная индукция оптимального эндогенного пика ЛГ и отсутствие реакции на препарат [22].

Таким образом, использование аГнРГ для финального созревания ооцитов снижает риск развития СГЯ, а модифицированная поддержка ЛФ устраняет ее недостаточность, что позволяет добиться эффективности программы ЭКО, сопоставимой с таковой при введении чХГ.

Важной составляющей программ ВРТ является использование криоциклов. Известно, что перенос эмбрионов в криоциклах увеличивает кумулятивную частоту наступления беременности, снижает финансовые затраты, а также относительно прост для проведения и может быть выполнен за более короткий период времени, чем повторные циклы ЭКО со свежим переносом эмбрионов.

Однако в настоящее время отсутствует единое мнение относительно оптимального способа подготовки эндометрия к переносу размороженных после криоконсервации эмбрионов.

В литературе описаны несколько режимов выполнения криопротоколов: в спонтанном овуляторном цикле; в стимулированном цикле; в циклах с подготовкой эндометрия препаратами эстрогенов и прогестерона, которые проводят как с использованием препаратов аГнРГ, так и без них.

У пациенток с регулярным менструальным циклом возможно использование любой из указанных схем подготовки эндометрия в криопротоколах. При нерегулярном менструальном цикле может быть рекомендована индукция овуляции или подготовка эндометрия препаратами эстрогенов и прогестерона [42].

Важным фактором для наступления беременности в криоциклах является синхронизация между развитием эмбриона и эндометрия.

Назначение препаратов эстрогенов и прогестерона не гарантирует полноценной супрессии гипофиза, а при наличии доминантного фолликула в циклах подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов может происходить спонтанная лютеинизация, что ведет к десинхронизации эндометрия и эмбриона.

Для гарантированной супрессии гипофиза и предотвращения спонтанного роста фолликула ряд исследователей рекомендуют использование аГнРГ в циклах подготовки эндометрия к переносу размороженных после криоконсервации эмбрионов [43, 44]. C. Park и соавт.

[43] у пациенток с аденомиозом в течение 2—3 мес использовали лекарственную форму депо аГнРГ — препарат золадекс в дозе 3,75 мг; через 4 нед после последней инъекции начинали введение препарата эстрадиола валерат 6 мг/сут; через 2 нед после начала введения эстрогенов назначали масляный раствор прогестерона 50 мг/сут.

E. Nekoo и соавт.

[45] пациенткам с регулярным менструальным циклом назначали однократное введение формы депо аГнРГ (препарат диферелин) в середине ЛФ цикла, предшествующего стандартной подготовке эндометрия эстрогенами и прогестероном.

В другом исследовании [46] введение аГнРГ (препарат бусерелина ацетат 0,2 мг) начинали на 21-й день предыдущего менструального цикла; при концентрации Е2 в сыворотке крови 200 пг/мл, прогестерона

Experience of treatment precocious puberty by gonadotropin-releasing hormone agonists of prolonged action

Premature sexual development is characterized by the appearance of secondary sexual characteristics up to the age of 8 years in girls and up to 9 years in boys.

Clinically, central precocious puberty (CPP) is manifested by the acceleration of physical development, premature appearance of secondary sexual characteristics, early closure of growth zones, and short stature in adulthood [3, 4].

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist therapy with prolonged action has been performed for more than 20 years to suppress the progression of sexual development and increase the final height. Triptorelin 3.

75 mg suppresses effectively the secretion of gonadotropins and sex steroid hormones, which, in turn, leads to failure of secondary sexual characteristic development and regression in some patients, and helps to regulate patient behavior [1, 7, 10].

The conditions for the treatment of long-acting GnRH agonists include therapy continuity, calendar management, and injection regimen compliance.

Regular administration of long-acting GnRH agonist preparations causes its constant increased concentration in the blood, which helps to suppress the secretion of gonadotropic hormones, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH).

The reduction of secretion of gonadotropic pituitary hormones leads to a decrease in the sex hormone production in ovaries or testicles. Long-term therapy with triptorelin allows effective bone age (BA) adjustment and ensures optimal growth in children with CPP [5, 11, 12].

The reversibility of the effects of this group of drugs has been proved. Normal puberty occurs 6–12 months after discontinuation of therapy. A review of recent scientific publications confirms the effectiveness of triptorelin in CPP children [2, 9, 12].

In pediatric practice, a decrease in the number of injections is critical to improving patient adherence. Because of the emergence of new pharmacological forms of long-acting GnRH agonists, such as triptorelin 11.25 mg (triptorelin pamoate, in terms of triptorelin 11.25 mg), and their use in pediatric practice, the principles of treatment and the efficacy of CPP therapy are discussed [7–9].

This study aimed to evaluate the efficacy and tolerability of triptorelin 11.25 mg in CPP children when switched from triptorelin 3.75 mg and started with triptorelin 11.25 mg therapy.

The criteria for the efficacy of therapy with long-acting GnRH agonists include the following:

• decrease in growth rate to the age norm,
• lack of progression of sexual development or regression of secondary sexual characteristics,
• increase in BA by no more than 1 year during the current year, and
• basal levels of LH and estradiol (E2) for girls and testosterone for boys can be criteria for effectiveness in the case of initially increased levels of these hormones.

After 3–6 months from the start of therapy, in doubtful cases, a test with GnRH is performed (the absence of LH release during the test is more than 4 U/L) [3].

In St. Petersburg, the treatment of CPP with GnRH agonists has been performed since 2002 [1], with patients receiving triptorelin 3.75 mg. Meanwhile, triptorelin 11.25 mg therapy was started in 2016.

PATIENTS AND METHODS

In St. Petersburg, 56 patients with CPP are currently included in the registry of orphan diseases; all of them are receiving 11.25 mg of triptorelin.

The dispensary group structure of CPP patients is presented in Figure 1.

Fig. 1. The structure of the dispensary group of patients with CPP in St. Petersburg (%)

Рис. 1. Структура диспансерной группы пациентов с центральным преждевременным половым созреванием в Санкт-Петербурге (%): ЦППС — центральное преждевременное половое созревание; ЦНС — центральная нервная система; ВГКН — врожденная гиперплазия коры надпочечников

In 50% of cases, an idiopathic variant of CPP is registered. Pediatric patients with residual organic lesions of the central nervous system (CNS) make up 23% of patients. CNS tumors (gliomas and astrocytomas of the chiasmosellar region and the floor of the ventricle III) account for 7% of all CPP cases.

Of cases, 16% has hypothalamic hamartoma, which is represented by ectopia of hypothalamic tissue caused by the migration of neurons in the embryonic period and secretion of GnRH.

Patients who have developed CPP syndrome during simple virilizing and nonclassical forms of congenital adrenal cortical hyperplasia make up 4%.

To analyze the efficiency of triptorelin 11.

25 mg, the outpatient record data of CPP patients for the 12-month follow-up period were obtained, which included physical examination with assessment of physical and sexual development, hormonal examination (basal levels of FSH, LH, E2, and testosterone 1–3 days before the planned injection), ultrasound (US) examination results of the pelvic organs in girls, and X-rays of hands with BA assessment.

An analysis was done to monitor the results of 10 girls with idiopathic CPP, who received triptorelin 3.75 mg therapy as a standard dose once every 28 days and switched to triptorelin 11.25 mg once every 3 months, and 10 patients with a newly diagnosed CPP (eight girls and two boys who received triptorelin 11.25 mg once every 3 months).

RESULTS AND DISCUSSION

Group 1 included patients with idiopathic CPP. The age of the therapy initiation with triptorelin 3.75 mg in patients averaged 6.5 years (±1 year and 1 month), whereas the age when they were examined while receiving triptorelin 3.75 mg was 7 years and 8 months (±1 year).

After switching to triptorelin 11.25 mg in 6–12 months, they were examined repeatedly. There were no clinical signs of puberty progression in the patients. Most girls had a stable mood.

Parents of two patients noted an increase in emotional lability 2–3 days before the next injection of triptorelin 11.25 mg. Meanwhile, the parents of three patients noted improvement in the psychoemotional state after they were switched to triptorelin 11.25 mg.

All patients felt more comfortable with the injection regimen once every 3 months, as they expressed less anxiety before the next injection, and went to the clinic more calmly.

The average (M) basal levels of LH, FSH, and E2 in treatment with both triptorelin 3.75 mg and triptorelin 11.25 mg were comparable (p ≤ 0.001):

М (LH3.75 mg) = 0.92 (±0.79) mIU/mL,

М (LH11.25 mg) = 0.44 (±0.47) mIU/mL,

М (FSH3.7 5mg) = 1.62 (±1.28) mIU/mL,

М (FSH11.25 mg) = 1.91 (±0.95) mIU/mL,

М (E23.75 mg) = 13.2 (±12.2) pg/mL, and

М (E211.25 mg) = 13.6 (±12.8) pg/mL.

In 80% of patients in Groups 1 and 2, the E2 level did not exceed 20 pg/mL in both 3.75 and 11.25 mg doses (Figure 2).

Fig. 2. The number of patients ( %) whose basal estradiol levels of did not exceed 20 pg / ml when treated with 3.75 mg and 11.25 mg of Triptorelin

Рис. 2. Количество пациенток (%), у которых уровни базального эстрадиола не превышали 20 пг/мл при лечении Трипторелином 3,75 мг и 11,25 мг

In Group 1 (patients with idiopathic CPP), the length of the uterine body with the triptorelin 3.75 mg therapy averaged 28 ± 7.7 mm, and 6–12 months after the treatment with triptorelin 11.25 mg, the uterine body length indicators were within 33.

9 ± 5.1 mm. According to the US of the pelvic organs, two patients had an increase in the uterine length by 12 and 9 mm, although the average uterine length in the study group did not exceed 34 mm, which indicates the absence of hormonal stimulation [6].

Group 2 consisted of patients whose therapy started with triptorelin 11.25 mg: four pediatric patients had idiopathic CPP, three with a residual organic lesion of the CNS, and one had gray tuber hamartoma. The presented cohort of patients represents the structure of CPP. The follow-up period was 6–12 months.

Clinically, there was no progression of secondary sexual characteristics. In female patients with idiopathic CPP, changes in behavioral reactions occurred after 2 months, as episodes of mood swings occurred less often, and the children became calmer.

Growth rates before treatment with drugs of the GnRH antagonist group and during therapy with triptorelin 11.25 mg are illustrative (11.2 ± 3.6 and 5.75 ± 1.5 cm/year, respectively), which meets the efficiency criterion for reducing the growth rate to the age norm.

In most pediatric patients in Group 1, noticeable changes in the growth rate during the switch from triptorelin 3.75 mg to triptorelin 11.25 mg therapy were not noted, as presented in Figure 3.

Fig. 3. Growth rate (cm/year) in the treatment of Tryptorelin at a dose of 3.75 mg and 11.25 mg

Рис. 3. Скорость роста (см/год) при лечении Трипторелином в дозе 3,75 и 11,25 мг

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, орхэктомия и риск сердечно-сосудистых заболеваний: полуэкологическое общенациональное популяционное исследование

Актуальность

В обсервационных исследованиях мужчины с раком простаты, получающие лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), имели больший риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с мужчинами, которые подвергались орхэктомии. Однако, на эту разницу в риске могло повлиять искажение результатов из-за направленного отбора пациентов.

• Цель исследования
• Изучить ассоциацию между видом андроген-депривационной терапии (АДТ) и риском ССЗ, минимизируя искажения результатов из-за отбора пациентов.
• Дизайн, условия и участники исследования

Полуэкологическое исследование с участием 6556 мужчин, получавших агонисты ГнРГ, и 3330 мужчин, подвергшихся орхэктомии в качестве первичного метода лечения за 1992–1999 гг., из шведской базы данных по раку простаты (Prostate Cancer Database Sweden 3.0).

Определение результатов и статистический анализ

Мы определили долю мужчин, получавших агонисты ГнРГ в качестве первичного метода лечения в 580 экспериментальных центрах, определённых по учреждению, периоду установления диагноза и возрасту на момент установления диагноза. Сравнивались инцидентальные и фатальные ССЗ-события в центрах с высокой и низкой частотой использования агонистов ГнРГ. Также анализировались чистые и грубые вероятности.

Результаты и ограничения

Риск ССЗ был сопоставим в центрах с самой высокой и самой низкой частотой применения агонистов ГнРГ (относительный риск – 1.01, 95%-ный доверительный интервал [ДИ] 0.93–1.11). Соответственно, разницы в чистой вероятности ССЗ после агонистов ГнРГ в сравнении с орхэктомией (отношение рисков – 1.02, 95% ДИ 0.96–1.09) не было.

Десятилетняя грубая вероятность ССЗ была равна 0.56 (95% ДИ 0.55–0.57) у мужчин, получающих агонисты ГнРГ, и 0.52 (95% ДИ 0.50–0.54) у мужчин, подвергшихся орхэктомии.

Основным ограничением было неслучайное распределение по видам лечения, при котором молодые мужчины с меньшим количеством сопутствующих заболеваний и менее распространённым раком с большей вероятностью получали агонисты ГнРГ.

1. Заключение
2. Наши данные не поддерживают предыдущие наблюдения о том, что агонисты ГнРГ повышают риск ССЗ по сравнению с орхэктомией.
3. Ключевые слова: рак простаты, андроген-депривационная терапия, гонадотропин-рилизинг гормон, орхэктомия, сердечно-сосудистый риск, Prostate Cancer Database Sweden (PCBaSe).
4. Gonadotropin-releasing Hormone Agonists, Orchiectomy, and Risk of Cardiovascular Disease: Semi-ecologic, Nationwide, Population-based Study
5. By: Frederik Birkebæk Thomsen, Fredrik Sandin, Hans Garmo, Ingela Franck Lissbrant, Göran Ahlgren, Mieke Van Hemelrijck, Jan Adolfsson, David Robinson, Pär Stattin

• a Copenhagen Prostate Cancer Center, Department of Urology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark;
• b Regional Cancer Centre Uppsala O¨rebro, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden;
• c Cancer Epidemiology Group, School of Medicine, Division of Cancer Studies, King’s College London, London, UK;
• d Department of Oncology, Institute of Clinical Sciences, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden;
• e Department of Urology, SUS Malmo¨, Region Skane, Malmo, Sweden;
• f Epidemiology Unit, Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden;
• g CLINTEC-department, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden;
• h Department of Urology, Ryhov Hospital, Jonkoping, Sweden;
• i Department of Surgical Sciences, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden;
• j Department of Surgical and Perioperative Sciences, Urology and Andrology, Umea University Hospital, Umea, Sweden

• European Urology, Volume 72 Issue 6, December 2017, Pages 920–928
• Keywords: Prostate cancer, Androgen deprivation therapy, Gonadotropin-releasing hormone, Orchiectomy, Cardiovascular risk, Prostate Cancer Database Sweden (PCBaSe)
• Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Рак предстательной железы European Urology (Европейская Урология) 2017 Декабрь

Гонадотропины при гипогонадотропном гипогонадизме у юношей: перспективы лечения

При гипогонадотропном гипогонадизме (ГГ) отсутствие полового развития у мальчиков является следствием дефицита гонадотропных гормонов при неповрежденных тестикулах [1, 2]. Различают врожденные и приобретенные формы данного заболевания.

К врожденным формам относят генетические варианты, приводящие к нарушению закладки нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон; приобретенный ГГ развивается у детей с объемными образованиями хиазмально-селлярной области (ХСО) — краниофарингиомы, глиомы, аденомы гипофиза [2, 3].

В связи с внедрением новых методик вспомогательных репродуктивных технологий во всем мире встал вопрос о повышении репродуктивного потенциала у мужчин с врожденным и приобретенным ГГ [4–7].

Традиционно для лечения всех форм гипогонадизма у лиц мужского пола используют препараты тестостерона, которые позволяют добиться удовлетворительных конечного роста и стадии полового развития.

Однако объем гонад остается допубертатным, и созревание сперматогенного эпителия в таких условиях невозможно [4–7].

Как следствие, пациенты остаются бесплодными, испытывают психосоциальную неудовлетворенность [8, 9].

По данным литературы, использование препаратов гонадотропинов — хорионического гонадотропина (ХГЧ) и рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) — у взрослых пациентов с ГГ позволяет не только увеличить объем гонад, но и, в ряде случаев, добиться сперматогенеза [4–7].

Однако терапия, начатая во взрослом состоянии, далеко не всегда позволяет получить удовлетворительные результаты спермограммы [4]. Полагают, что инициировать применение препаратов гонадотропинов у пациентов с ГГ необходимо в пубертатном возрасте [4, 7, 10].

Это приведет к созреванию сперматогенного эпителия (что повысит вероятность фертильности в будущем), улучшит качество жизни, а также поможет существенно снизить стоимость лечения бесплодия у взрослых [4–7, 9].

Тем не менее, при лечении ГГ у подростка, родители которого желают сохранить фертильность, врач сталкивается с рядом вопросов, касающихся сроков начала терапии, выбора препаратов и последовательности их введения, режима дозирования. Так, актуальный Приказ Министерства здравоохранения № 847н от 9 ноября 2012 г.

«Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гипогонадизме» предусматривает применение препаратов тестостерона и лишь в четверти случаев — ХГЧ. При этом препараты рекомендуют использовать «в соответствии с инструкцией по применению [11], в индивидуальном режиме дозирования в зависимости от показаний и схемы лечения». [12].

Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению гипогонадизма у детей (2014 г.) также рекомендуют терапию препаратами эфиров тестостерона в большинстве случаев.

Указывая на возможность восстановления фертильности у пациентов с ГГ путем введения гонадотропинов, авторы подчеркивают, что «тактика лечения определяется актуальностью вопроса фертильности для пациента в настоящее время» и предлагают три схемы лечения [3].

В публикациях зарубежных авторов также можно найти результаты исследований различных вариантов терапии гонадотропинами. Например, Julia Rohayem и соавт. начинают с ХГЧ, в индивидуальных и постепенно возрастающих дозах, до достижения уровня тестостерона, соответствующего стадии полового развития пациента.

При этом стартовая и полная терапевтическая дозы ХГЧ, а также целевой уровень тестостерона зависят от наличия/отсутствия предшествующей терапии препаратами половых гормонов. Далее к терапии добавляют препараты рФСГ (фоллитропин альфа) в дозе 75/150 МЕ [6]. Naoko Sato и соавт.

предлагают одновременное введение препаратов ХГЧ и рФСГ в минимальных дозах с постепенным (раз в 6 месяцев) их увеличением до полных заместительных — 3000 ЕД и 150 ЕД соответственно, 1 раз в неделю [5].

Между тем накопленные литературные данные свидетельствуют о первоочередной роли ФСГ в создании условий для будущего сперматогенеза в пубертатном возрасте [4, 13].

У подростков так называемая «вторая волна» пролиферации клеток Сертоли («первой» называют пролиферацию незрелых клеток Сертоли в периоде «мини-пубертата» под действием гонадотропных гормонов) и увеличение объема тестикул связаны с повышением секреции ФСГ клетками гипофиза, стимулированными гонадолиберином [13, 14].

Далее лютенизирующий гормон (ЛГ) способствует повышению уровня тестостерона, что ведет, благодаря экспрессии соответствующих рецепторов на поверхности клеток Сертоли в пубертатном периоде [15], к их конечной дифференцировке [7, 13]. Количество клеток Сертоли находит отражение в качестве спермограммы [7, 16].

В результате многие исследователи полагают, что начинать следует с препаратов рФСГ, со временем переходя на комбинированную терапию гонадотропинами [4, 7].

Продолжительность периода монотерапии препаратами рФСГ, по данным литературы, варьирует от нескольких месяцев до 2 лет, находится в обратной зависимости от возраста пациентов и определяется уровнем ингибина В [4, 7]. Так, A. Dwyer и соавт.

показали, что концентрация ингибина В претерпевает значимые изменения в первые 2–3 месяца введения препаратов рФСГ, после чего приобретает вид «плато» [4], подобно физиологическим изменениям в пубертатном возрасте [17].

Описание протокола лечения

• Мы придерживаемся мнения, что проводить лечение гонадотропинами следует всем пациентам с диагностированным ГГ [2, 3], достигшим возраста 14 лет, когда синдром задержки пубертата является клинически значимым, снижает качество жизни подростка и, следовательно, требует лечения. От подобной терапии стоит воздержаться, если имеется хотя бы одно из нижеперечисленных состояний:
• 1) наличие опухоли гипофиза или гипоталамуса, лечение которой не проводилось, либо проводилась неадекватная терапия; 2) неконтролируемые нарушения со стороны щитовидной железы, надпочечников и гипофиза, с нестабильной заместительной терапией (дозы препаратов не были стабильными в течение по крайней мере 3 месяцев); 3) операция или лучевая терапия опухолей ХСО в течение 12 месяцев до начала лечения; 4) наличие в анамнезе химиотерапии по поводу онкологического заболевания; 5) клинически значимое заболевание печени, включая активный вирусный гепатит или цирроз; 6) аллергия/гиперчувствительность к гонадотропинам или их вспомогательным компонентам;
• 7) клинически значимое состояние или ситуация, при которой, по мнению лечащего врача, терапия может быть небезопасна.

Наиболее обоснованным представляется начало лечения с введения препаратов рФСГ. Режим дозирования (рФСГ 75 МЕ/150 МЕ в зависимости от веса и/или возраста, подкожно, 3 раза в неделю) согласуется с мнением большинства авторов [2, 3, 6]. В частности, результаты исследований по применению рФСГ в дозе 150 МЕ 3 раза свидетельствовали об увеличении объема яичек вдвое, индукции сперматогенеза у мужчин с ГГ и нормализации уровня иммунореактивного ФСГ [4, 6].

Переходить на комбинированную терапию целесообразно через 2–4 месяца от начала введения препаратов рФСГ. Возраст пациентов не позволяет длительно откладывать индукцию пубертата, а значимые изменения уровня ингибина В, как указывалось выше, происходят в первые 2–3 месяца лечения [4].

Так, через 2–4 месяца от начала введения препартов рФСГ пациент начинает получать дополнительно ХГЧ, внутримышечно (подкожно), в стандартном режиме дозирования — 1000/1500 МЕ в зависимости от веса и/или возраста, 2 раза в неделю с последующей титрацией дозы по уровню тестостерона, с целью поддержания его в пределах нормальных значений для стадии пубертата.

При появлении признаков гинекомастии и/или повышении концентрации эстрадиола дозу ХГЧ можно снизить [18].

Продолжать этап комбинированной терапии, вслед за T. S. Han и P. M. G. Bouloux, мы рекомендуем в течение 1,5–2 лет [19].

Судить об эффективности терапии в подростковом возрасте можно на основании оценки полового развития по шкале Таннер (с измерением объема яичек с помощью орхидометра Prader), антропометрии (с определением костного возраста по рентгенограмме левой кисти с помощью атласа Greulich) [2, 3].

Важнейшими лабораторно-инструментальными методами контроля являются: измерение объема яичек методом ультрасонографии, определение в крови уровня тестостерона, который отражает функциональную активность клеток Лейдига, концентраций ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ), которые отражают функцию клеток Сертоли.

Увеличение объема яичек, достижение пубертатных уровней тестостерона и ингибина В, повышение и затем снижение уровня АМГ свидетельствуют об эффективности терапии гонадотропинами [2–7]. Заметим, что данные о ценности сывороточного АМГ и/или его отношения к тестостерону в плане фертильности противоречивы [20, 21].

С одной стороны, Massimo Alfano и соавт. называют уровень АМГ менее 4,62 нг/мл и/или соотношение АМГ к общему тестостерону менее 1,02 высокочувствительным маркером фертильности, доказанной методом тестикулярной микродиссекции [20], а с другой, L. Aksglaede и соавт. не обнаруживают взаимосвязи между концентрацией АМГ и качеством спермограммы [21].

О приверженности пациента к терапии, а таrже адекватности дозы препарата рФСГ можно судить по уровню иммунореактивного ФСГ 1–7 ЕД/л [6].

Учитывая вероятность задержки полового развития у пациента с ГГ, мы считаем важным проводить измерение уровня ЛГ на протяжении всего лечения. Предполагается, что у пациентов с ГГ эндогенный уровень ЛГ будет по-прежнему низкий. У юношей с задержкой полового созревания во время терапии препаратами с ФСГ-активностью и ХГЧ возможно созревание гипофиза, что приведет к повышению уровня ЛГ [22].

Схема терапии гонадотропинами, а также параметры ее эффективности представлены в таблице.

В качестве заключения, или Что после протокола

Главным способом оценки фертильности мужчины является спермограмма [23], однако провести подобное исследование у пациентов в возрасте младше 18 лет не всегда возможно по физиологическим и этическим соображениям. Тем не менее, многие авторы указывают на целесообразность данного исследования после двух-трех лет от начала лечения, так как это может позволить составить план дальнейшего наблюдения [19].

Терапия гонадотропинами на сегодняшний день является дорогостоящей, а лечение пациентам с ГГ требуется длительное. В связи с этим возникает вопрос о том, что делать после достижения половой зрелости и становления сперматогенеза.

Некоторые авторы предлагают переводить пациентов с ГГ на традиционную заместительную терапию препаратами тестостерона, с возобновлением лечения гонадотропинами при появлении желания восстановить фертильность [4]. Такой подход, по их мнению, должен существенно снизить стоимость и продолжительность лечения бесплодия у взрослых пациентов с ГГ. T. S. Han и P. M. G.

Bouloux указывают на возможность поддержания сперматогенеза, достигнутого при помощи комбинированной терапии гонадотропинами, одним лишь ХГЧ [19], что поможет избежать возможных негативных последствий терапии препаратами тестостерона [8, 23].

Наконец, при получении удовлетворительных результатов спермограммы, можно рассмотреть вопрос криоконсервации, для обращения в центры вспомогательных репродуктивных технологий в будущем.?

Литература

1. Boehm U., Bouloux P.-M., Dattani M. T., de Roux N., Dodé C., Dunkel L., Dwyer A. A., Giacobini P., Hardelin J.-P., Juul A., Maghnie M., Pitteloud N., Prevot V., Raivio T., Tena-Sempere M., Quinton R., Young J. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment // Nature Reviews Endocrinology. 2015; 11: 47–564. DOI: 10.1038/nrendo.2015.112.
2. Лисс В. Л., Скородок Ю. Л., Плотникова Е. В., Нагорная И. И., Николаева Л. В., Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. СПб, 2017.
3. Андрианова Е. А., Безлепкина О. Б., Васюкова О. В., Волеводз Н. Н., Емельянов А. О., Зильберман Л. И., Калинченко Н. Ю., Карева М. А., Кураева Т. Л., Меликян М. А., Нагаева Е. В., Орлова Е. М., Панкратова М. С., Петряйкина Е. Е., Стребкова Н. А., Чикулаева О. А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М., 2014.
4. Dwyer A. A., Sykiotis G. P., Hayes F. J., Boepple P. A., Lee H., Loughlin K. R. et al. Trial of recombinant follicle-stimulating hormone pretreatment for GnRH-induced fertility in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism // J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: E1790–1795.
5. Sato N., Hasegawa T., Hasegawa Y., Arisaka O., Ozono K., Amemiya S., Kikuchi T., Tanaka H., Harada S., Miyata I., Tanaka T. Treatment situation of male hypogonadotropic hypogonadism in pediatrics and proposal of testosterone and gonadotropins replacement therapy protocols // Clin Pediatr Endocrinol. 2015; 24 (2): 37–49.
6. Rohayem J., Hauffa B. P., Zacharin M., Kliesch S., Zitzmann M. Testicular growth and spermatogenesis: new goals for pubertal hormone replacement in boys with hypogonadotropic hypogonadism? -a multicentre prospective study of hCG/rFSH treatment outcomes during adolescence // Clinical Endocrinology. 2017; 86 (1): 75–87. DOI: org/10.1111/cen.13164.
7. Raivio T., Wikstrom A. M., Dunkel L. Treatment of gonadotropin-deficient boys with recombinant human FSH: long-term observation and outcome // Eur J Endocrinol. 2007; 156: 105–111.
8. Majzoub A., Sabanegh E., Jr. Testosterone replacement in the infertile man // Transl Androl Urol. 2016; 5 (6): 859–865.
9. Aydogan U., Aydogdu A., Akbulut H., Sonmez A., Yuksel S., Basaran Y. et al. Increased frequency of anxiety, depression, quality of life and sexual life in young hypogonadotropic hypogonadal males and impacts of testosterone replacement therapy on these conditions // Endocr J. 2012; 59: 1099–1105.
10. Drobac S., Rubin K., Rogol A. D., Rosenfield R. L. A workshop on pubertal hormone replacement options in the United States. 2006; 19: 55–64.