Врачи рассказывают про глюкозозависимый инсулинотропный пептид

Препаратов для снижения уровня сахара в крови очень много, от дешевых таблеток до современных инсулинов в специальных устройствах. Иногда хочется разобраться в назначениях врача. Вдруг есть препарат лучше?

Сдайте все необходимые анализы со скидкой от 10% до 25% по промокоду «МОЕЗДОРОВЬЕ».  Посетите один из множества удобно расположенных медофисов KDL https://bit.ly/3gIM9wP или бесплатно вызовите медсестру для забора биоматериала с помощью инновационной лабораторной службы LifeTime https://bit.ly/3yd9Pj2

Сахарный диабет

Сахароснижающие препараты никто не принимает просто так. Это важнейший пункт в лечении сахарного диабета, заболевания, которое связано с гипергликемией. У здорового человека уровень сахара в крови достаточно постоянен и не должен выходить за определенные границы независимо от периодов приема пищи или голода. Считается что он может колебаться от 2,5 ммоль/л до 8 ммоль/л.

Раньше, когда лечения сахарного диабета не было, через несколько лет болезни могла развиться кетоацидотическая кома и человек умирал. Сегодня таких случаев все меньше, препараты помогают не повышаться уровню сахара до критических для жизни значений. Перед врачами и пациентами стоит новая задача – отсрочить развитие осложнений и максимально продлить жизнь.

Гипергликемия приводит к развитию атеросклероза, поражению сосудов и нервов, ишемической болезни сердца, нарушению чувствительности конечностей. Может развиться слепота, гангрена, хроническая почечная недостаточность, инфаркт, инсульт. Все эти изменения копятся изо дня в день по причине высокого уровня сахара в крови.

При сахарном диабете 1 типа постепенно гибнут клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, поэтому лечение одно – регулярное введение инсулина.

При сахарном диабете 2 типа могут использоваться как препараты, так и различные формы инсулина. Обычно введение инсулина на постоянной основе происходит, когда использованы все возможности комбинаций препаратов, а эффекта нет. Именно на постоянной основе, потому что инсулин может вводиться временно для снятия токсического эффекта от гипергликемии.

Только при сахарном диабете 2 типа могут использоваться лекарственные препараты, а не инсулин.

Теперь подробнее о препаратах, кроме инсулина.

Препараты

Цель приема препаратов — удержание уровня глюкозы в определенном коридоре значений. При этом слишком низкий сахар может быть также «вредным», как и высокий. Порог цифровых значений определяет эндокринолог.

После начала лечения может быть долгий путь подбора оптимальной терапии, так как результаты оцениваются не на следующий день по показаниям глюкометра, а только через 3 месяца по анализу на гликированный гемоглобин.

Средства, влияющие на инсулинорезистентность

Эта группа увеличивает чувствительность клеток организма к инсулину, клетки организма (мышечные, жировые и др.) начинают активнее захватывать глюкозу из крови.

Бигуаниды. Самым известным препаратом является Метформин (Глюкофаж) и его форма пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг). Метформин остается препаратом выбора, несмотря на то, что история его применения насчитывает более 60 лет. Обычно его назначают первым, если нет противопоказаний.

Недостатки:

• длительный прием метформина, может привести к В12-дефицитной анемии, поэтому нужен периодический контроль В12 в крови;
• возможен дискомфорт в желудочно-кишечном тракте.

К преимуществам можно отнести:

• малый риск гипогликемии;
• отсутствие влияния на вес;
• положительный эффект на липидный профиль;
• доступная цена;
• снижение риска диабета при низкой толерантности к глюкозе.

Глитазоны (Тиазолидиндионы). Используются с 1996 года. Пиоглитазон наиболее широко применяющееся действующее вещество из этой группы.

Недостатки:

• отеки конечностей;
• прибавка массы тела;
• снижают минеральную плотность костей и увеличивают риск переломов, больше у женщин;
• медленное начало действия;
• большая стоимость.

Преимущества:

• снижение риска проблем с крупными сосудами;
• низкий риск критического падения уровня сахара;
• нормализация биохимических показателей крови по жирам;
• потенциальный защитный эффект к клеткам поджелудочной железы;
• снижение риска перехода низкой толерантности к глюкозе в сахарный диабет.

Среди недостатков глитазонов имеется прибавка массы тела.

Средства, усиливающие выделение инсулина

Производные сульфонилмочевины (ПСМ):

Эта группа стимулирует выход инсулина из поджелудочной железы. С одной стороны происходит быстрое снижение уровня глюкозы в крови, с другой — есть риск развития гипогликемии.

Доступная цена, возможное положительное влияние на мелкие сосуды делают препарат часто назначаемым, но из отрицательных эффектов можно отметить быстрое привыкание, что может свести на нет эффект от его приема, а также возможное увеличение массы тела.

Средства с инкретиновой активностью

Эти вещества помогают восстановить достаточный синтез инсулина поджелудочной железой в ответ на прием пищи.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4):

• Янувия;
• Галвус;
• Онглиза;
• Тражента.

У этих лекарств достаточно высокая цена, а также предполагается влияние на развитие панкреатита, но эти данные еще не подтверждены. Из положительных действий:

• не влияют на вес;
• имеют низкий риск гипогликемии;
• обладают потенциальным защитным эффектом на В-клетки поджелудочной железы.

Удобны готовые комбинированные препараты с метформином:

• Янумет;
• Галвус Мет;
• Комбоглиз Пролонг;
• Випдомет.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1):

• Баета, Баета Лонг;
• Виктоза, Саксенда;
• Ликсумия;
• Трулисити.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 вводятся в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день.

Данные препараты имеют инъекционную форму введения и выпускаются в форме шприц-ручек, но это не инсулин. Лекарство вводится в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день, желательно в одно и то же время. Лечение требует определенных навыков использования, условий; нужны расходные материалы (иглы).

После использования шприц-ручки иглы нужно снимать и выбрасывать, не все соблюдают эти правила, что может приводить к инфицированию в местах введения, поломке устройства. Еще одна из возможных неприятностей — это падение шприц-ручки и ее выход из строя.

По сравнению с таблетированными формами эти препараты имеют внушительный список положительных действий:

• низкий риск избыточного падения уровня глюкозы;
• снижают вес, артериальное давление;
• зафиксировано снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний;
• возможный защитный эффект в отношении клеток поджелудочной железы.

К недостаткам можно отнести:

• дискомфорт в пищеварительном тракте;
• возможное формирование антител;
• не доказанный риск панкреатита;
• высокая цена.

Средства, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике

Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Препарат, представленный на рынке, — Акарбоза. Она блокирует всасывание углеводов из пищеварительного тракта. Несмотря на плюсы в виде:

• низкой вероятности гипогликемии;
• уменьшения риска перехода низкой толерантности к глюкозе в сахарный диабет;
• отсутствия набора веса от препарата.

Его эффективность достаточно низкая, режим приема неудобный – 3 раза в сутки.

Средства, ингибирующие реабсорбцию глюкозы в почках

Глифлозины (Ингибиторы НГЛТ-2):

• Форсига;
• Джардинс;
• Канаглифлозин.

Прием этих препаратов вызывает глюкозурию, то есть выведение глюкозы с мочой, что помогает снизить гипергликемию при сахарном диабете.

Кроме этого, теряя с мочой глюкозу, происходит и потеря калорий, так препараты помогают снизить вес.

Также их прием имеет низкий риск развития гипогликемии, снижает смертность, уменьшает частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности. Действие препаратов не зависит от наличия инсулина в крови.

Глифлозины уменьшают частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности.

Но есть и риски развития:

• инфекции мочеполовых путей;
• недостатка объема циркулирующей крови;
• кетоацидоза.

Цена также достаточно высокая.

Сложный выбор

Определить самый лучший препарат невозможно, все они лишь кирпичики в комплексном подходе. Успех в лечении сахарного диабета во многом зависит от пациента.

Для того чтобы получить эффект от приема препаратов не только врач должен подобрать правильную схему и комбинировать препараты, учесть риски со стороны почек, сердца, сопутствующие заболевания.

От человека требуется изменить образ жизни, привычки питания, заняться физкультурой, проводить ежедневно мониторинг уровня глюкозы, вести дневник, соблюдать диету. Только вместе можно добиться стабильных цифр глюкозы в крови.

Литература:

1. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «АЛГОРИТМЫ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова, 8-й выпуск
2. М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов//Клиническая фармакология и терапия 2016 №2

Предиабет: современное состояние проблемы и возможности коррекции

Статья посвящена вопросам диагностики предиабета, механизмам его развития, выявления групп риска и возможностям патогенетической терапии

Предиабет — это раннее нарушение углеводного обмена, предшествующее развитию сахарного диабета 2 типа (СД2), при котором показатели гликемии уже превышают норму, однако еще не достигли показателей СД2 [1]. К предиабету относят любое из ранних нарушений углеводного обмена, такие как нарушенная гликемия натощак (НГТ), нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) [2].

Во всем мире насчитывается около 352,1 млн человек с нарушением толерантности к глюкозе. К 2045 г. ожидается увеличение числа людей с НТГ в возрасте 20–79 лет до 587 млн, что составит 8,3% взрослого населения [1].

NATION — первое национальное эпидемиологическое кросс-секционное исследование распространенности СД2 на территории Российской Федерации — показало, что ранние нарушения углеводного обмена, такие как НТГ и НГТ, зафиксированы у 19,3% (около 20,7 млн) взрослого населения России в возрасте 20–79 лет [3]. Согласно различным исследованиям особое значение в углеводном обмене имеет именно НТГ.

 Так, например, по данным исследования DECODE, в котором были представлены результаты 10 европейских когортных исследований, которые включали более чем 22 тыс. пациентов, регистрировалась повышенная смертность среди пациентов с НТГ, выявленной при проведении глюкозотолерантного теста, тогда как корреляция между изменением уровня глюкозы плазмы натощак и смертностью отсутствовала [4].

В настоящее время активно обсуждается роль ожирения в формировании ранних нарушений углеводного обмена.

Нарушения углеводного обмена встречаются более чем у половины пациентов с ожирением В современном мире ожирение стало одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем, поскольку показывает высокую распространенность и требует значительных финансовых затрат на лечение ассоциированных с ожирением заболеваний.

Распространенность избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации составляет 59,2 и 24,1% соответственно. По данным 7-го доклада ООН, в 2013 г. Российская Федерация занимала 19-е место среди всех стран мира по распространенности ожирения.

По данным многоцентрового (охватившего 11 регионов РФ) наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ («Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации»), в котором приняли участие 25 224 человека в возрасте 25–64 лет, показано, что распространенность ожирения в популяции составила 29,7%.

Ожирение является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД2 (по данным ВОЗ, избыточная масса тела и ожирение лежат в основе развития до 44–57% всех случаев СД2). Значительно выше вероятность развития в дальнейшем сахарного диабета у лиц с ожирением и НТГ. Ежегодная конверсия НТГ в сахарный диабет наблюдается у 5–10% пациентов и у 20–34% за 5-летний период, а при сочетании НГТ и НТГ — у 38–65% [5].

Сегодня накопленные данные свидетельствуют, что предиабет значимо повышает риск развития не только сахарного диабета, но и кардиоваскулярных заболеваний на всех этапах сердечно-сосудистого континуума от эндотелиальной дисфункции до сердечной недостаточности (СН). В исследовании М.В.

 Шестаковой и соавт. (2016) продемонстрирована распространенность СД2 у пациентов с различными ССЗ.

 Выявлено, что распространенность СД2 среди пациентов с ССЗ составляет 8–14%, а предиабета — 14,6–36,4%, что оказалось выше аналогичных показателей в популяции, полученных в исследовании NATION — 5,4% и 19,3% для СД2 и предиабета соответственно [6].

В ходе 14-летнего наблюдения за 11 057 лицами, исходно не имевшими СД2, продемонстрировано увеличение риска развития СН на 40% у пациентов c предиабетическим уровнем HbA1c (6,0–6,5%) по сравнению с лицами, имевшими нормогликемию [7].

Однако, несмотря на вышеперечисленные риски, существует низкая настороженность специалистов в отношении предиабета и СД2. Интересные данные получены в исследовании PARADIGM-FH, в котором показано, что среди 8274 пациентов с систолической СН только у 35% имелось указание на СД2 в анамнезе.

Проведенное перед началом исследования обследование выявило дополнительно 13% пациентов с СД2 (HbA1c >6,5%) и 25% с предиабетом (HbA1c 6,0–6,4%).

То есть у 38% пациентов с развившейся СН с фракцией выброса левого желудочка ≤40% не были вовремя выявлены клинически значимые нарушения углеводного обмена (предиабет и СД2) [8].

• Таким образом, все приведенные данные свидетельствуют о том, что предиабет индуцирует развитие серьезных заболеваний и состояний, значительно ухудшающих качество жизни больного и прогноз.
• Факторы риска и скрининг
• Исследование NATION продемонстрировало корреляцию нарушений углеводного обмена с возрастом, индексом массы тела (ИМТ), малоподвижным образом жизни, артериальной гипертензией [3].

Таким образом, были определены основные факторы риска развития СД2: предиабет, возраст старше 45 лет, избыточная масса тела и ожирение, отягощенный семейный анамнез по СД, низкая физическая активность, гестационный СД или рождение крупного плода в анамнезе, артериальная гипертензия (≥140/90 мм рт. ст.

или медикаментозная антигипертензивная терапия), холестерин ЛПВП ≤0,9 ммоль/л и/или уровень триглицеридов ≥2,82 ммоль/л, синдром поликистозных яичников, наличие ССЗ.

Cкрининг с целью выявления ранних нарушений углеводного обмена, таких как НТГ и НГТ, должны проходить все пациенты в возрасте старше 45 лет, а также пациенты любого возраста с избыточной массой тела и наличием одного из факторов риска [2].

Учитывая роль ожирения в формировании ранних нарушений углеводного обмена, в настоящее время активно изучают особенности распределения жира с помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

На основании полученных данных жировую ткань разделяют на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную.

Именно повышение количества интраабдоминального жира зачастую сочетается с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, что лежит в основе развития ранних нарушений углеводного обмена.

Характер распределения жировой ткани в организме оценивают с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) пациента, измеренных с помощью сантиметровой ленты. При повышении этого соотношения более 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин необходимо говорить об абдоминальном типе ожирения.

Отмечено 10-кратное повышение риска сахарного диабета у лиц с высокими значениями ОТ по сравнению с имеющими максимально низкие значения ОТ.

На основании анализа целого ряда крупных проспективных эпидемиологических исследований в различных популяциях (европейских и азиатских) среди различных возрастных групп сделаны примечательные выводы.

Абдоминальное ожирение, оцениваемое по ОТ и соотношению ОТ/ОБ, ассоциировано с повышенным риском смерти от любой причины на всем диапазоне значений ИМТ. В целом как ОТ, так и ОТ/ОБ являются более значимыми маркерами риска общей смертности, чем ИМТ.

 Особенно это свойственно для пожилых лиц, у которых зачастую отмечается обратная ассоциация между ИМТ и смертностью. По мнению авторов, ОТ может заменить как ИМТ, так и ОТ/ОБ в качестве маркера риска смерти от любой причины [9, 10].

В 2015 г. в ходе проспективного Фрамингемского исследования оценивалось содержание висцерального и подкожного жира с помощью мультидетекторной компьютерной томографии, выборка включала 3324 больных ожирением.

Было продемонстрировано, что каждая 1 SD лишнего объема жировой ткани ассоциирована с увеличением общей смертности, а также смертности вследствие онкологических заболеваний.

Авторами исследования сделан вывод, что выявленная взаимосвязь обусловлена системным воспалением, вызванным высоким уровнем макрофагов, провоспалительных цитокинов, фиброзом внеклеточного матрикса [11].

Отдельно стоит отметить понятие «метаболический синдром», которое было предложено для выделения категории лиц, имеющих повышенный риск развития ССЗ и СД2. Метаболический синдром (МС), описанный Reaven в 1988 г.

и активно обсуждаемый в последние десятилетия, включает в себя такие параметры, как: ожирение (по абдоминальному типу, при котором ОТ у женщин превышает 80 см, а у мужчин — 94 см), артериальная гипертензия, дислипидемия с повышением триглицеридов более 1,7 ммоль/л, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (>3 ммоль/л), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП,

Лекарственные средства на основе пептидов: применение, технологии получения — международный студенческий научный вестник (сетевое издание)

1

Бабина С.А. 1

Желтышева А.Ю. 1

Шуклин Г.О. 1

Шуклина А.А. 1

Япаров А.Э. 1
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»
Пептиды являются универсальными биорегуляторами, контролирующими большинство биохимических процессов в любом живом организме.

Получение лекарственных препаратов на основе пептидов открыло новую эру в фармакологии, и медицине, а именно эру возможностей регулирования любого биохимического процесса в организме человека, путем синтеза аналогов естественных биопептидов и их введения в организм с лечебной или профилактической целью.

Лекарственные препараты на основе пептидов обладают высоко избирательным и эффективным действием, и в то же время они относительно безопасными и характеризуются хорошей переносимостью, что обуславливает повышенный интерес к их изучению и разработкам. Рынок пептидных препаратов сегодня переживает настоящий бум, связанный с появлением многочисленных пептидных лекарственных средств.

В настоящее время приблизительно 140 пептидных терапевтических средств оцениваются в клинических испытаниях. Учитывая, что самые простые механизмы воздействия пептидов уже используются, необходимо исследовать новые пути воздействия пептидов и возможности их применения.

Примерами таких подходов являются многофункциональные и проникающие в клетку пептиды, а также конъюгаты пептидных лекарственных средств. Индивидуализированный подход к лечению больных, который может быть обеспечен с помощью использования пептидных лекарственных средств в будущем может стать нормой для лечения каждого больного.

получение пептидных препаратов

1. Padhi, A. et al.

(2014) Antimicrobial peptides and proteins in mycobacterial therapy: Current status and future prospects. Tuberculosis 94, 363–73.
2. Buchwald, H. et al. (2014) Effects on GLP-1, PYY, and leptin by direct stimulation of terminal ileum and cecum in humans: implications for ileal transposition. Surg. Obes. Relat. Dis. http://dx.doi.org/10.1016/j.soard.2014.01.032.
3. Дедов, И.И. Новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа /И. И. Дедов//.- Сахарный диабет.- 2009, спецвы-пуск.П С.1-3.
4. Giordano, C. et al. (2014) Neuroactive peptides as putative mediators of antiepileptic ketogenic diets. Front. Neurol. 5, 63.
5. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Применение пептидных препаратов эпифиза (шишковидной железы) в онкологии: двадцатилетний опыт исследования эпиталамина // Вопр. онкол.—1993.—Т. 39.—С. 131– 142.
6. Kaspar, A.A. and Reichert, J.M. (2013) Future directions for peptide therapeutics development. Drug Discov. Today 18, 807–817.
7. Steidler, L. et al. (2009) Actobiotics as a novel method for cytokine delivery. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1182, 135–145.
8. Robinson, S.D. et al. (2014) Diversity of conotoxin gene superfamilies in the venomous snail, Conus victoriae. PLoS ONE 9, e87648.
9. Transparency Market Research (2012) Peptide Therapeutics Market: Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends and Forecast 2012–2018, Transparency Market Research.
10. Schulte, I. et al. (2005) Peptides in body fluids and tissues as markers of disease. Expert Rev. Mol. Diagn. 5, 145–157.
11. Delgado, C. et al. (1992) The uses and properties of PEG-linked proteins. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 9, 249–304.
12. Hamley, I.W. (2007) Peptide fibrillization. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 46, 8128–8147.
13. Riber, D. et al. (2013) A novel glucagon analogue, ZP-GA-1, displays increased chemical and physical stability in liquid formulation. Diabetes 62, A99–A172.
14. Timmerman, P. et al. (2009) Functional reconstruction of structurally complex epitopes using CLIPSTM technology. Open Vaccine J. 2, 56– 67.
15. Pocai, A. (2012) Unraveling oxyntomodulin, GLP1’s enigmatic brother. J. Endocrinol. 215, 335–346.
16. Larsen, B. et al. Zealand Pharma A/S. Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis. US 6,528,486 B1, WO 99/46283.
17. Knudsen, L.B. (2010) Liraglutide: the therapeutic promise from animal models. Int. J. Clin. Pract. XX[LM2], (Suppl.) 4–11.

Цель исследования – изучение преимуществ и недостатков пептидных препаратов, их применения, путей введения, традиционных и новых возможностей в разработке пептидных препаратов.

Материалы и методы: Повествовательный обзор, основанный на поисках литературы в текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed, а также в российской научной электронной библиотеке eLIBRARY до июня 2019 года без ограничений по срокам. Поиск включал такие термины, как «пептиды», «пептидная терапия», «пептидные технологии».

Введение

На сегодняшний день известно более 7000 встречающихся в природе пептидов, многие из которых выполняют важные функции в организме, включая действия в качестве гормонов, нейротрансмиттеров, факторов роста, лигандов ионных каналов или противоинфекционных средств [1].

Пептиды являются селективными сигнальными молекулами, которые связываются со специфическими поверхностными рецепторами клеток, такими как G-белок-связанные рецепторы (GPCR) или ионными каналами, запуская тем самым внутриклеточные реакции.

Учитывая их привлекательный фармакологический профиль и другие свойства, такие как безопасность, хорошая переносимость и эффективность, пептиды представляют собой оптимальную основу для разработки новых терапевтических средств.

Кроме того, получение пептидов связано с более низкой сложностью производства по сравнению с биофармацевтическими препаратами на основе белков и, следовательно, связанно с более низкими расходами.

Однако встречающиеся в природе пептиды часто не подходят для использования в качестве терапевтических средств, так как они имеют ряд недостатков, включая химическую и физическую нестабильность, а также короткий период полураспада в циркулирующей плазме крови. Некоторые из этих недостатков могут быть успешно устранены с помощью методов традиционной конструкции и ряда других разрабатываемых в настоящее время технологий. К таким технологиям относятся многофункциональные и проникающие в клетку пептиды, а также конъюгаты пептидных лекарственных [2,3].

Основная часть

Рынок пептидных препаратов

За последнее десятилетие пептиды нашли широкое применение в медицине и биотехнологии.

В настоящее время существует более 60 утвержденных управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) пептидов на рынке, и эта цифра, как ожидается, значительно вырастет, так как приблизительно 140 пептидных препаратов в настоящее время уже проходят клинические испытания, а доклинические — более 500 [4].

Применение пептидов

Основными заболеваниями, при которых в настоящее время используются и активно изучаются пептидные препараты, являются метаболические и онкологические заболевания.

Заболевания из первой группы включают в себя ожирение и сахарный диабет 2 типа, характеризующиеся в последнее время эпидемическим ростом, заболевания второй группы характеризуются ростом смертности и необходимости замены химиотерапии, а также поддерживающей терапии.

Примером пептидных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) является новый класс пептидов — агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) [5].

Помимо перечисленных заболеваний в последнее время разрабатываются пептидные препараты для лечения редких заболеваний, например, тедуглутид — агонист рецептора GLP-2, используемый для лечения синдрома короткой кишки, а также пасиреотид — агонист соматостатиновых рецепторов, используемый для лечения синдрома Кушинга. Кроме того, рассматривается возможность применения пептидов при заболеваниях инфекционного и воспалительного характера, при этом несколько пептидов уже проходит клинические испытания [6].

Помимо применения пептидов в качестве лекарственных средств, возможно их использование в качестве биомаркеров с диагностической целью. Наконец, пептиды также нашли применение в качестве вакцин [7].

Пути введения пептидов в организм

В настоящее время большинство пептидных лекарств вводят парентеральным путем, тем не менее, разрабатываются альтернативные формы введения, включая пероральный, интраназальный, и трансдермальный пути, в соответствии с развитием технологий.

Одним из примеров альтернативных путей введения пептидов является препарат мидазол, с трансбукальным способом введения. В настоящее время разрабатываются системы трансбуккальной доставки, в которых используются гликонаночастицы золота [8].

Другие разрабатываемые системы могут обеспечить пероральную доставку пептидов, непосредственно экспрессируемых в желудочно-кишечном тракте.

• Использование альтернативных форм введения может также обеспечить более широкое использование пептидной терапии при других состояниях, таких как воспаление, где местное введение пептидов может стать эффективным методом лечения [9].
• Традиционные технологии конструирования пептидов
• С целью избавления от таких недостатков применения природных пептидов как короткий период полувыведения и плохие физико-химические свойства, с которыми связана агрегация и плоха растворимость пептидов, используют ряд технологий

Вначале проводится определение аминокислотной структуры пептида и выявление в ней константных участков и участков возможной замены без изменения свойств.

Данный анализ возможно осуществить, например, с помощью аланиновых замен отдельных аминокислот с последующим изучением полученного пептида.

Важным в этом процессе, особенно когда необходимо получение жидких лекарственных форм, является определения химически лабильных аминокислот, подверженных таким процессам как изомеризация, гликозилирование или окисление, что является нежелательным [10].

В дальнейшем возможно ограничение ферментативного расщепления пептида путем идентификации возможных сайтов молекулярного расщепления с последующей заменой соответствующих аминокислот. Защита от ферментативного расщепления также может быть достигнута путем усиления вторичной структуры пептидов.

Этот подход включает в себя вставку зонда, определяющего новую структуру, вставку лактамных мостиков, сшивание или клипирование пептидных последовательностей, а также циклизацию пептидов.

Полиэтиленгликольилирование было использовано для ограничения глобулярной фильтрации и тем самым увеличения периода полувыведения пептидов из плазмы крови.

К другим способам стабилизации пептидов относится связывание их с циркулирующим белком альбумином, в качестве носителя, для продления периода полураспада, что приводит к появлению пептидных препаратов пролонгированного действия, которые можно вводить до одного раза в неделю [11].

С целью улучшения физико-химических свойств пептидов, в частности уменьшения агрегации, производят разрушение гидрофобных участков в структуре пептида, что может быть достигнуто с помощью замены или N-метилирования определенных аминокислот.

Для улучшения растворимости определенного пептидного препарата, изменяется распределение его зарядов, с помощью вставок или замены аминокислот что приводит к изменению изоэлектрической точки пептида и его стабилизации при рН желаемой рецептуры конечного продукта.

Физико-химические свойства пептидов также могут быть улучшены путем введения стабилизирующих структур, таких как α-спираль или лактамные мостики [12].

Считается что пептидные препараты второго поколения, оптимизированные для терапевтического использования с помощью перечисленных технологий, оказались более удобными для применения.

Дальнейшее развитие пептидной терапии связывают с быстрым появлением и дальнейшей миниатюризацией специальных устройств, насосов и систем обратной связи с сенсорами, и автоматизированным управлением, что позволило бы осуществить умную доставку пептидов [13].

Новые пептидные технологии

Существует огромное количество природных пептидов, некоторые из которых могут являться хорошей основой для создания новых пептидных препаратов.

Большой интерес на сегодняшний день представляют исследования обмена веществ в кишечнике, так как он богат разнообразными микроорганизмами, изучение которых может привести к идентификации новых пептидов из фрагментов микробных белков, продуктов распада или сигнальных молекул.

Продолжающиеся исследования микроорганизмов помогут значительно обогатить спектр имеющихся пептидных препаратов и тем самым повысить возможности для пептидной терапии в будущем [14].

Многофункциональные пептиды

Среди новых технологий в этой области — многофункциональные пептиды, имеющие более одного фармакологического действия, например, двойной или даже тройной агонизм. Применение данных препаратов дает возможность осуществления более индивидуализированного подхода к лечению пациентов.

Современные многофункциональные пептиды, находятся в стадии разработки, включая антимикробные пептидные препараты, которые имеют дополнительные биологические функции, такие как иммуностимуляция или заживление ран.

Двойные агонисты GLP 1-GCG обеспечивают большую потерю веса при избыточной массе тела пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с чистым агонистом GLP-1, благодаря увеличению энергозатрат на основе GCG.

Эти примеры иллюстрируют, как добавление дополнительного действия к установленному, может обеспечить более индивидуализированный лечебным подходам с повышенной эффективностью.

Способы получения многофункциональных пептидов могут включать гибридизацию двух пептидов, связываемых вместе как модули либо напрямую, либо через линкер, либо с помощью образования химер, где вторая фармакологическая активность «спроектирована» для уже существующего пептидного остова [15].

Одной из проблем разработки многофункциональных пептидов является возможное несоответствие эффектов нового препарата, полученных in vitro и его воздействия in vivo, при этом в организме могут включится новые пути действия препарата, не связанные с запланированным эффектом.

Кроме того, перевод результатов исследований препаратов, полученных от животных моделей на человека, также является проблемой.

В целом сложность предсказывания эффектов многофункциональных пептидов в организме резко возрастает, что требует дальнейшего развития аналитического и экспериментального процесса в фармакологии.

Проникающие в клетку пептиды

Способы введения в организм лекарственных средств непрерывно совершенствуются.

Возникают новые, более тонкие иглы и приборы, осуществляющие парентеральное введение лекарственных средств, разрабатываются пероральные системы со сложным механизмом высвобождения лекарственных средств, все это направленно на повышение эффективности терапии в результате повышения биодоступности лекарств в области нахождения их мишени.

1. Одной из важных проблем применения лекарственных средств на основе пептидов является плохая способность нативных пептидов переходить через клеточную мембрану, для воздействия на внутриклеточную мишень, что ранее ограничивало их терапевтическое применение.
2. В последние годы были изобретены «проникающие в клетку пептиды», использование которых повышает вероятность связывания пептидов с их внутриклеточными мишенями, так как при применении обычных лекарственных средств только часть пептидного препарата достигает цели [16].
3. Конъюгирование пептидов

К новым пептидным технологиям также можно отнести конъюгирование пептидов, например, с небольшими молекулами, олигорибонуклеотидами или антителами предоставляющее возможность для разработки новых пептидных терапевтических средств с улучшенной эффективностью и безопасностью.

Например, в онкологии этот подход вызвал большой интерес, в результате чего более 20 пептидных конъюгатов проходят клинические испытания.

Уже был продемонстрирован довольно удачный способ сопряжения пептидного агониста рецептора нейротензина 1 с радиоактивным лигандом для лечения рака поджелудочной железы, при этом первый компонент осуществляет прицельную доставку второго к органу мишени, создавая высокую местную концентрацию химиопрепарата в опухолевом очаге.

Данный метод может помочь устранить главную проблему применения химиотерапии, уменьшая системные побочные эффекты и повышая эффективность применения препарата. В конъюгатах пептид-антитело часть антитела может играть роль целевого объекта, тогда как пептид является эффекторной частью [17].

• Заключение
• Дальнейшая разработка пептидных препаратов будет основываться на встречающихся в природе пептидах с применением традиционных пептидных технологий для улучшения их слабых мест, таких как как их химические и физические свойства, а также короткий период полураспада.
• Также ожидается, что новые пептидные технологии, в том числе многофункциональные пептиды, пептиды, проникающие в клетки, и конъюгаты пептидных лекарственных средств, помогут расширить сферу применения пептидов в качестве терапевтических средств.
• Пептиды обладают огромным потенциалом в качестве будущих препаратов для успешного решения многих медицинских проблем.

Библиографическая ссылка

Бабина С.А., Желтышева А.Ю., Шуклин Г.О., Шуклина А.А., Япаров А.Э. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПЕПТИДОВ: ПРИМЕНЕНИЕ, ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ // Международный студенческий научный вестник. – 2019. – № 3. ;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19681 (дата обращения: 09.01.2022).

Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа | #03/08 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Стратегический подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) предполагает раннюю и эффективную интервенцию (вмешательство), направленную против хронической гипергликемии.

Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что именно хроническая гипергликемия ответственна за сосудистые осложнения при СД 2.

С этой целью многие национальные и международные диабетологические ассоциации определили целевой показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) — интегрального показателя состояния углеводного обмена в относительно длительном промежутке времени:

1. ANAES — Франция: < 6%.

2. NICE — Великобритания: между 6,5–7%.

3. ADA/EASD: < 7% в общем для пациентов, < 6% в особых случаях.

4. IDF: < 6,5%.

5. Canada: ≤ 7%; ≤ 6% для тех пациентов, которым можно достичь этого безопасно.

Однако данные как зарубежных, так и отечественных исследований свидетельствуют, что лишь около 25% пациентов достигают целевого показателя HbA1c < 7%, предусмотренных консенсусом Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA/EASD).

И это несмотря на наличие большого арсенала терапевтических средств, направленных на контроль уровня гликемии.

Современный взгляд на патофизиологию СД 2 обусловливает такой терапевтический подход, при котором назначается сенситайзер инсулина для борьбы с инсулинорезистентностью и секретоген — для улучшения b-клеточной функции.

Однако регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.

Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект, названный «эффектом инкретина», свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы.

Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови, поскольку пероральная нагрузка запускает высвобождение инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта.

Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД 2 и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Двумя самыми важными гормонами-инкретинами являются:

1. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП).

2. Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1).

ГИП секретируется клетками K, с самой высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены в слизистой всего тонкого кишечника. Секреция полипептида стимулируется поглощаемыми углеводами и жирами. Обычно наблюдается 10–20-кратное повышение его плазменной концентрации в ответ на прием пищи.

У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которые объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48%, чем и обусловлено название «глюкагон-подобный».

Несмотря на это, ГПП-1 существенно различается по своему влиянию на основные метаболические процессы. В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части ЖКТ — подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов.

Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2, характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном.

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60–90 секунд. Его быстрая инактивация, с образованием неактивных метаболитов, происходит под влиянием дипептидил пептидазы IV (ДПП-IV).

Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки.

С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1.

Первая фаза секреции (15–30 мин) — фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая поздняя фаза секреции (30–60 мин) — фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками.

Физиологические эффекты ГПП-1

Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса.

Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране b-клетки.

Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина.

Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается.

Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию.

Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с НТГ.

Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности.

Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими a-клетками.

Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть он необходим как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

• потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
• усиливает биосинтез инсулина;
• повышает экспрессию гена инсулина;
• повышает экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.);
• оказывает митотическое действие на β-клетки и способствует дифференцировке клеток-предшественников протоков;
• подавляет апоптоз β-клеток;
• подавляет секрецию глюкагона.

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы.

Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию.

Замедление опорожнения желудка ГПП-1 является перспективным в плане такого аспекта терапии СД 2, как снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде.

По-видимому, наиболее неожиданным действием ГПП-1 является подавление им поглощения пищи и воды.

Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин.

ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения.

Крайне важны в клиническом плане b-цитотрофические эффекты ГПП-1, которые были выявлены у животных.

В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показан цитопротективный эффект ГПП-1, включающий увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток-предшественников эпителия панкреатического протока.

Кроме того, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные клетки. Нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов пролиферации и апоптоза. Недавно было показано, что один из механизмов увеличения массы b-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1.

При СД 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина.

При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы у пациентов с СД 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен.

Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания.

Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта, при СД 2 различны. Теоретически, инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов или снижения чувствительности к ним.

В ходе исследований у пациентов с СД типа 2 было выявлено очень существенное нарушение секреции ГПП-1 в ответ на прием пищи.

Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД 2.

Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2, а именно: на дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретина»; гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение β-клеточной массы.

Баета — идеальный инкретинмиметик для лечения СД 2

Данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД 2, являются основанием для того, чтобы считать усиливающие инкреторный эффект препараты новым терапевтическим принципом в лечении диабета.

В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что введение ГПП-1 пациентам с СД 2 способно полностью нормализовать чувствительность b-клеток к глюкозе, а также частично восстановить утраченную первую фазу секреции инсулина и полностью — вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического «клэмп»-теста.

В настоящее время новые терапевтические подходы в лечении СД 2 связывают и с модуляцией активности уровня ГПП-1 посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131).

Эксенатид (Баета) — миметик ГПП-1, синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4, является наиболее изученным препаратом из этой группы [5, 6]. Экзентид-4 — пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1.

В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) [10, 11, 12].

В различных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести сахарного диабета [3, 6]. Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину, уменьшением аппетита, снижением массы тела, снижением уровня глюкагона и СЖК [2, 4, 5].

В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2, в группе больных, получавших п/к 10 мг Баеты, было получено снижение уровня HbA1c на 0,9%, у получавших 5 мг Баеты — на 0,6%.

Уровень HbA1c < 7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мг Баеты.

Кроме того, в группе больных, получавших 10 мг Баеты, на 30-й неделе терапии отмечено достоверное снижение веса на 1,9 кг.

В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина [10]. В исследовании принял участие 551 пациент с СД 2 и неэффективным контролем гликемии.

Через 26 недель у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA1c как в группе Баеты, так и инсулина гларгин.

Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных, в то время как на фоне лечения инсулином гларгин больные прибавили в весе. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой.

Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально характерен для пациентов СД типа 2 [1, 8, 10].

В исследованиях Kolterman было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9].

Основным нежелательным явлением является тошнота легкой или умеренной степени, проходящая через одну-две недели и не вызывающая существенного дискомфорта.

Таким образом, Баета (эксенатид) открывает новую эру в лечении СД 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованной. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина и прогрессирующее снижение веса выгодно отличают Баету от существующих антидиабетических препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор МГМСУ, Москва