Глюкагоноподобный пептид 1 — это гормон, вырабатываемый в кишечнике и высвобождающийся в ответ на пищу. Это вызывает снижение аппетита и выброс инсулина.
Альтернативные названия глюкагоноподобного пептида 1:
- GLP-1;
- инкретин;
- глюкагоноподобный пептид.
Что такое глюкагоноподобный пептид 1?
Глюкагоноподобный пептид 1 принадлежит к семейству гормонов, называемых инкретинами, названных так потому, что они усиливают секрецию инсулина.
Глюкагоноподобный пептид 1 — это продукт молекулы пре-проглюкагона, полипептида, расщепляющийся с образованием многих гормонов, включая глюкагон.
Поскольку они происходят из одного источника, эти гормоны имеют сходство, поэтому их называют «глюкагоноподобными».
Клетки, обнаруженные в слизистой оболочке тонкой кишки (называемые L-клетками), — это основной источник глюкагоноподобного пептида 1, хотя он также секретируется в меньших количествах поджелудочной железой и центральной нервной системой.
Глюкагоноподобный пептид 1 стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, увеличивает объем клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин (бета-клетки), и сдерживает высвобождение глюкагона. Глюкагоноподобный пептид 1 также увеличивает чувство сытости во время и между приемами пищи, воздействуя на центры аппетита в головном мозге и замедляя опорожнение желудка.
Как контролируется глюкагоноподобный пептид 1?
Пища — это основной стимул высвобождения глюкагоноподобного пептида 1, при этом повышенный уровень гормонов обнаруживается через 10 минут после начала приема пищи и остается повышенным в кровообращении в течение нескольких часов после этого. Гормон соматостатин сдерживает выработку глюкагоноподобного пептида 1.
Что произойдет, если у меня будет слишком много глюкагоноподобного пептида 1?
Что произойдет, если у меня будет слишком много глюкагоноподобного пептида 1?
Нет известных случаев слишком большого количества глюкагоноподобного пептида 1. Недавно были разработаны лекарства, имитирующие глюкагоноподобный пептид 1 в кровообращении, чтобы улучшить контроль уровней глюкозы при диабете 2 типа.
Уровни глюкагоноподобного пептида 1 также естественным образом повышаются после некоторых типов хирургических вмешательств, связанных с лишним весом, что, как считается, способствует наблюдаемой потере веса и улучшению диабета 2 типа у этих пациентов.
Что произойдет, если у меня будет слишком мало глюкагоноподобного пептида 1?
Было высказано предположение, что слишком мало глюкагоноподобного пептида 1, выделяемого после еды, может увеличить вероятность или усугубить ожирение. Поскольку глюкагоноподобный пептид 1 снижает аппетит после еды.
Если организм выделяет меньше этого гормона, люди могут есть больше во время еды и с большей вероятностью будут перекусывать между приемами пищи. Диета или естественная потеря веса связаны с уменьшением уровня глюкагоноподобного пептида 1. Результатом может быть повышенный аппетит и тенденция к восстановлению веса. Однако, для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.
ОНЛАЙН-ЗАПИСЬ в клинику ДИАНАВы можете записаться по бесплатному номеру телефона 8-800-707-15-60 или заполнить контактную форму. В этом случае мы свяжемся с вами сами.
Глюкагоноподобный пептид-1: от физиологии к эффективному управлению сахарным диабетом 2 типа
Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы
Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма углеводов в организме человека и их влияние на ?-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии сахарного диабета 2 типа.
Представлен анализ результатов нескольких прямых сравнительных исследований различных инкретиновых препаратов.
По сравнению с другими доступными сегодня препаратами группы инкретинов лираглутид (Виктоза) имеет высокую клиническую эффективность и безопасность.
Несмотря на большие достижения в управлении сахарным диабетом 2 типа (СД2), в этой области медицины по-прежнему сохраняются нерешенные проблемы и имеется потребность в новых эффективных стратегиях лечения [1].
В связи с этим своевременными и адекватными являются предложения Американской диабетологической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) и Американской ассоциации клинических эндокринологов (ААСЕ).
В них особо подчеркивается необходимость всестороннего управления заболеванием, включая воздействие не только на параметры гликемического контроля, но и на другие факторы риска заболевания [2, 3].
Традиционные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), используемые в повседневной клинической практике, такие как метформин, производные сульфонилмочевины (ПСМ) и тиозолидиндионы, имеют ограниченные возможности в предотвращении прогрессирования СД2.
Кроме того, большинство ПСМ способствуют увеличению массы тела, повышают риск гипогликемий и ускоряют прогрессирование функциональной недостаточности β-клеток [4, 5]. В отличие от ПСМ метформин позволяет большинству пациентов избегать прибавки массы тела и гипогликемий.
Именно поэтому он рассматривается как препарат первого выбора больными СД2 при отсутствии противопоказаний к его применению и непереносимости [2]. Однако в целом, как и другие ПССП, метформин не способен поддерживать необходимый уровень контроля в течение длительного времени [6, 7].
В этом плане внедрение в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов приобретает особое значение.
Инкретиновые гормоны
Научные разработки последних лет позволили досконально изучить роль инкретиновых гормонов в регуляции метаболизма углеводов в организме человека и их влияние на β-клетку, а также создать новое направление фармакотерапии. Терапия на основе инкретинов влияет не только на гликемический контроль. Возможно, она воздействует на функцию β-клеток и может способствовать замедлению потери их функциональной активности или даже ее восстановлению.
Кроме того, получены обнадеживающие результаты, свидетельствующие о том, что эффекты терапии, основанной на инкретинах, смогут выходить за рамки простого улучшения контроля гликемии [8].
Инкретиновые гормоны – глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), вырабатываются в желудочно-кишечном тракте в ответ на прием пищи и играют ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы путем стимуляции секреции инсулина.
Рецепторы к ГИП экспрессируются в основном на панкреатических β-клетках. В отличие от них рецепторы к ГПП-1 достаточно широко представлены в различных органах: в α- и β-клетках поджелудочной железы, различных отделах желудочнокишечного тракта, центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени.
Поэтому в дополнение к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина (по-видимому, основному, эволюционно выработанному эффекту инкретинов) активация рецепторов к ГПП-1 (но не к ГИП) ведет и к подавлению секреции глюкагона, замедлению опорожнения желудка, снижению аппетита/повышению чувства сытости, а также к положительным эффектам на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему (последние два феномена показаны на экспериментальных моделях).
Общепринято представление о СД2 как о неуклонно прогрессирующем заболевании. В классическом исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было подтверждено, что на момент верификации диагноза СД2 функциональная активность β-клеток снижена в среднем наполовину [9].
Кроме того, результаты многочисленных проспективных исследований показывают, что параллельно ухудшению гликемического контроля снижется функциональный резерв β-клеток. Несколько лет назад Butler (2003) показал снижение массы β-клеток у больных СД2 на основании результатов аутопсии.
Основной причиной, обусловливающей подобное снижение, является усиленный апоптоз инсулинопродуцирующих клеток на фоне их обычной репликации [10].
В исследованиях на животных и in vitro препараты, воспроизводящие эффекты инкретинов, подобно естественным инкретиновым гормонам, продемонстрировали подавление апоптоза и повышенную репликацию/пролиферацию β-клеток. Таким образом, они могут представлять большой клинический интерес.
У пациентов с СД2 инкретиновый эффект усиления секреции инсулина снижен или даже отсутствует. Это происходит вследствие специфического снижения выработки ГПП-1 в ответ на прием пищи и падения чувствительности островкового аппарата к физиологическому уровню ГПП-1, а также редуцированного инсулинотропного эффекта ГИП [11] (рис. 1).
Рис. 1. Инсулиновый ответ на ГПП-1 и ГИС у пациентов с СД2
Поскольку действие ГПП-1 (в отличие от действия ГИП) у пациентов с СД2 не нарушено, одним из направлений по разработке медикаментозного в…
Опыт клинического применения лираглутида (Виктоза) — первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа — расширение границ возможного
Неуклонный рост числа больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2), особенно значимый в последние годы, заставляет постоянно пересматривать прогнозы [1]. Многие причины этой эпидемии к настоящему времени хорошо изучены. Показано, что старение населения приводит к закономерному росту заболеваемости СД2.
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что имеются возрастные механизмы повышения уровня глюкозы в плазме, особенно после еды. Считается, что каждые 10 лет после 50-летнего возраста содержание глюкозы натощак незначительно повышается, а постпрандиальная концентрация увеличивается на 0,5 ммоль/л [2].
В связи с этим старение населения можно отнести к некорригируемому фактору риска возникновения СД, особенно в экономически развитых странах. Однако гораздо больший удельный вес в патогенезе СД2 имеет избыток массы тела. Ожирение распространено как среди пожилых, так и среди людей среднего возраста, составляющих 40% населения [3].
Именно ожирение, развивающееся, как правило, после 35—40 лет и носящее название андроидного, висцеро-абдоминального ожирения, является основой развития метаболического синдрома — синдрома инсулинорезистентности [4]. Вместе с тем снижение чувствительности тканей к инсулину — не единственный фактор, приводящий к развитию СД2.
Без нарушения секреторной способности β-клеток и уменьшения их количества СД2 не манифестирует. Хронологически первым звеном развития СД2 является свойственная больным висцеро-абдоминальным ожирением инсулинорезистентность.
В случае сохранной секреторной способности β-клеток избыточная секреция инсулина какое-то время компенсирует инсулинорезистентность и позволяет в течение довольно длительного периода (до 10 лет) поддерживать нормогликемию.
С течением времени наблюдается постепенное истощение секреторной способности β-клеток, а также значительное уменьшение их количества. Гипергликемия и дислипидемия, свойственные этому периоду заболевания, усугубляют дисфункцию β-клеток, значительно затрудняя лечение таких больных.
Необходимо учитывать, что за счет длительной предшествующей гиперинсулинемии большинство больных ожирением к моменту постановки диагноза СД уже имеют целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, артериальную гипертензию и различные клинические проявления атеросклероза коронарных, мозговых и периферических артерий. Поэтому для замедления прогрессирования этих заболеваний при развитии СД следует как можно быстрее устранить гипергликемию.
В то же время интенсивный контроль гликемии сопряжен с риском гипогликемических состояний, чрезвычайно опасных у больных с высоким сердечно-сосудистым риском.
Учитывая тот факт, что у более половины больных СД2 имеются сердечно-сосудистые заболевания или множественные факторы их риска, разработанные Российской ассоциацией эндокринологов алгоритмы лечения больных СД2 (2011) в качестве препаратов первого ряда, как для старта, так и для интенсификации терапии, рекомендуют средства, обладающие минимальной способностью индуцировать гипогликемии [5].
К этим препаратам относятся производные бигуанидов, ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Если производные бигуанидов относятся к хорошо проверенным средствам, то ингибиторы ДПП-4 и агонисты ГПП-1 являются новым классом препаратов инкретинового ряда и опыт их применения в клинической практике невелик.
Эти препараты обладают уникальным действием инкретинов, которые регулируют гомеостаз глюкозы в глюкозозависимом режиме [6], положительно влияя на все этапы биосинтеза и секреции инсулина, а также препятствуя истощению пула инсулина в секреторных гранулах.
Эндогенный инкретин, ГПП-1, обеспечивает до 70% постпрандиальной секреции инсулина β-клетками, одновременно подавляя продукцию глюкагона α-клетками островков Лангерганса [7]. При снижении уровня глюкозы в крови до 4,5 ммоль/л стимулирующее влияние ГПП-1 на инсулиновый ответ прекращается, а при гипогликемии ГПП-1 начинает стимулировать деятельность α-клеток поджелудочной железы.
В результате повышается уровень глюкагона, усиливается физиологическая продукция глюкозы печенью, что способствует восстановлению нормального уровня гликемии. Таким образом, риск развития гипогликемии на фоне инкретиновой терапии практически отсутствует. Кроме того, как показано в экспериментальных исследованиях, что ГПП-1 стимулирует пролиферацию β-клеток и подавляет их апоптоз [8].
Инкретины обладают и дополнительными сахарснижающими эффектами, способствуя утилизации глюкозы жировыми и мышечными клетками и подавляя продукцию глюкозы печенью. Иными словами, они снижают инсулинорезистентность.
Терапия инкретинами не вызывает увеличения массы тела, не оказывает отрицательного влияния на артериальное давление (АД) и показатели липидного спектра крови [9].
Согласно рекомендуемым алгоритмам лечения больных СД2 (2011), в качестве препаратов первого ряда в дебюте заболевания при наличии ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны агонисты ГПП-1, эффективно снижающие массу тела и систолическое АД.
В последние годы выявлен целый ряд плейотропных эффектов инкретинов, опосредованных G-белками. Рецепторы ГПП-1 имеются не только в поджелудочной железе, но и в клетках кишечника, желудка, почек, сердца, легких, а также в клетках периферической и центральной нервной системы.
Стимуляция рецепторов ГПП-1 в подвздошной кишке приводит к усилению вагусного эффекта, снижению моторики желудочно-кишечного тракта, замедлению опорожнения желудка. Вероятно, этот эффект объясняет более быстрое насыщение и способствует снижению аппетита [10].
В ядрах гипоталамуса, регулирующих пищевое поведение, также обнаружены рецепторы ГПП-1, стимуляция которых также приводит к снижению аппетита и массы тела [11].
Введение агонистов ГПП-1 животным с сердечной недостаточностью повышает сердечный выброс, а при наличии ишемии миокарда — уменьшает площадь инфаркта [12].
Чрезвычайно важными представляются данные о существовании метаболита ГПП-1, способного стимулировать NO-зависимую вазодилатацию коронарных артерий, что позволяет предположить наличие у ГПП-1 кардиопротективного эффекта [13].
Влияние ГПП-1 на почки связано с усилением натрийуреза и диуреза предположительно за счет его прямого влияния на Na+/H+-транспорт в проксимальных канальцах почек.
Кроме того, инкретины, не оказывая прямого влияния на клубочковую фильтрацию у здоровых людей, снижают гиперфильтрацию у инсулинрезистентных пациентов с повышенной массой тела [14]. Имеются экспериментальные данные о влиянии ГПП-1 на костную ткань.
Предполагается, что их протективное действие осуществляется, по-видимому, через кальциотонинзависимые механизмы.
У больных СД2 и даже у лиц с преддиабетом инкретиновые эффекты снижаются, что нарушает выделение инсулина в ответ на прием углеводов [15]. Для коррекции этих нарушений предложено использовать две группы препаратов: ингибиторы ДПП-4 и аналоги ГПП-1.
Применение препаратов, блокирующих фермент ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин), приводит к поддержанию физиологического уровня ГПП-1 и увеличению периода полураспада эндогенного ГПП-1.
Однако у больных СД2 чувствительность к ГПП-1 значительно снижена и для восстановления его эффектов требуется концентрация ГПП-1, в несколько раз превышающая физиологическую, что и объясняет отсутствие значимого сахарснижающего эффекта при лечении ингибиторами ДПП-4 у ряда больных.
В то же время использование агонистов ГПП-1, не подверженных действию ДПП-4, представляется весьма перспективным.
Одним из таких препаратов является аналог человеческого ГПП-1 длительного действия — лираглутид (Виктоза), зарегистрированный в России в мае 2010 г.
В отличие от других препаратов этого ряда, применяемых сегодня в клинической практике, Виктоза обладает высоким сродством к рецепторам эндогенного человеческого ГПП-1 и устойчива к протеолитической деградации ДПП-4.
Период полужизни препарата достигает 13 ч, а длительность действия — до 24 ч, это позволяет вводить препарат всего один раз в день [16].
В данной работе представлен опыт применения препарата Виктоза в лечении пациентов с СД2.
Препарат назначался как в условиях стационара, так и амбулаторно. Основными показаниями для назначения препарата Виктоза были: подтвержденный СД2, отсутствие контроля гликемии на фоне приема средних или максимальных терапевтических доз одного или двух пероральных сахарснижающих препаратов (ПССП), а также наличие ожирения или избыточной массы тела.
Обязательным условием назначения препарата Виктоза было сохранение функциональной активности β-клеток, подтвержденное нормальным или повышенным уровнем С-пептида. У большинства пациентов имелись сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия и атерогенная дислипидемия.
В связи с этим практически все наблюдаемые больные получали антигипертензивные, гиполипидемические препараты и дезагреганты, поэтому оценить дополнительные плейотропные эффекты аналога ГПП-1 было весьма сложно.
Полипрагмазия, свойственная лечению больных СД2, как правило, вызвана стремлением достичь не только контроля гликемии, но и целевых уровней АД, липидного профиля крови, а также необходимостью лечения сопутствующих заболеваний (табл. 1).
Тем не менее при исходном обследовании перед назначением препарата Виктоза практически у всех пациентов большинство показателей контроля превышали целевые значения. Группу наблюдения составили пациенты с исходным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1с) выше 8%.
При назначении препарата Виктоза неукоснительно соблюдалась инструкция по использованию этого лекарственного средства.
Так, ни один из пациентов не получал инсулин, не были использованы нерациональные комбинации ПССП (например, ингибиторы ДПП-4 и агонист ГПП-1).
Среди пациентов не было лиц, страдающих онкологическими заболеваниями, органическими заболеваниями центральной нервной системы, тяжелой сердечной, легочной, почечной или печеночной недостаточностью.
Препарат Виктоза назначался подкожно в начальной дозе 0,6 мг один раз в день в одно и то же время независимо от приема пищи с последующим увеличением дозы до 1,2 мг/сут.
Представлены данные 6-месячного лечения 71 больного СД2, среди которых было 45 мужчин и 26 женщин; средний возраст составил 51,1±5,2 года при длительности заболевания 6,4±4,2 года. В большинстве случаев это были больные с выраженным ожирением (средний ИМТ составил 35,8±2,3 кг/м2).
У всех пациентов отмечался плохой контроль гликемии. Уровень HbA1с составлял в среднем 8,9±1,2%.
До начала терапии препаратом Виктоза 14 больных получали монотерапию препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), 17 — монотерапию метформином, 23 — комбинированную терапию двумя ПССП (ПСМ + метформин) и 19 — не получали медикаментозную терапию по поводу СД.
В анализируемой группе все показатели гликемии были достаточно высокими: глюкоза в плазме натощак — 9,8±0,8 ммоль/л, постпрандиальная гликемия — 12,1±1,8 ммоль/л. У большинства пациентов была артериальная гипертензия (42 человека, 59%), у всех обследованных была выявлена атерогенная дислипидемия.
Результаты лечения препаратом Виктоза оценивались через 3 и 6 мес после начала его применения (табл. 2).
Уже через 3 мес уровень HbA1с практически достиг целевого уровня. Через 6 мес лечения препаратом Виктоза уровень HbA1с нормализовался и составил 6,6%. Концентрация глюкозы в плазме натощак и постпрандиальная гликемия через 6 мес также достигли целевых значений. При этом ни у одного пациента в течение 6 мес не отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии.
Легкие гипогликемические состояния наблюдались редко у пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с другими ПССП: у 8 из 31 больного, получавшего препарат Виктоза в сочетании с ПСМ. У пациентов, исходно не получавших сахарснижающих препаратов, уровень HbA1с достиг целевых значений уже через 3 мес лечения и составил 6,9±1,1%, а через 6 мес — 6,5±0,9%.
Представленные данные подтверждают, что препарат Виктоза обладает выраженной гипогликемизирующей способностью, сопоставимой с таковой наиболее активных неинсулиновых препаратов, используемых в лечении СД2.
Через полгода применения препарата Виктоза у пациентов с СД2 и плохим контролем гликемии, в том числе на фоне предшествующей терапии ПССП, удалось достичь идеального контроля в отсутствие выраженных гипогликемических состояний.
Следует подчеркнуть, что назначение препарата Виктоза привело не только к значительному улучшению гликемического контроля у всех представленных пациентов; у пациентов, ранее получавших терапию ПССП и не достигших оптимального контроля, добавление Виктоза позволило снизить дозу ПССП (у 11 из 14 пациентов, находящихся на терапии ПСМ, и у 11 из 23 пациентов, ранее получавших ПСМ в сочетании с метформином) или полностью отменить секретогоги (у 3 больных, ранее получавших ПСМ, и у 9 — ранее получавших ПСМ + метформин).
Чрезвычайно важным представляется снижение массы тела у всех больных, получавших препарат Виктоза. Снижение веса составило от 1,3 до 16,5 кг. В среднем через 3 мес после начала лечения масса тела снижалась на 5,1 кг, а через 6 мес — на 6,4 кг. Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов с исходно более выраженной степенью ожирения.
Так, в группе пациентов с ИМТ 30—35 кг/м2 снижение массы тела через 3 мес составило 3,3 кг, через 6 мес — 3,9 кг. В группе больных с ИМТ 35—40 кг/м2 масса тела снизилась на 4,6 и 5,9 кг через 3 и 6 мес соответственно. У пациентов с морбидным ожирением (ИМТ выше 40 кг/м2) наблюдалось самое выраженное похудание: на 7,6 кг через 3 мес и на 10,1 кг за полгода.
Какой-либо связи между динамикой снижения уровня гликемии и HbA1с и ИМТ выявить не удалось. Следует отметить, что все пациенты соблюдали умеренно ограничительную диету (1700—1800 ккал в сутки), но на фоне лечения препаратом Виктоза им удавалось гораздо легче, чем ранее, соблюдать рекомендации по питанию.
Вместе с тем динамика массы тела не зависела от наличия и выраженности диспепсических явлений.
Кроме перечисленных клинических эффектов, терапия препаратом Виктоза у пациентов с СД2 сопровождалась достоверным снижением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке. Общий холестерин снизился за 6 мес с 6,7 до 5,1 ммоль/л, а уровень триглицеридов — с 2,3 до 1,5 ммоль/л.
Следует отметить, что большинство пациентов по показаниям получали те или иные гиполипидемические препараты (статины или фибраты), однако их дозы были стабильными в течение всего периода наблюдения.
Уменьшение выраженности дислипидемии можно объяснить, с одной стороны, улучшением контроля гликемии и снижением массы тела, с другой — уменьшением дозировки ПСМ.
Из 71 пациента с СД2 52 получали постоянную гипотензивную терапию, включающую ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II, а 29 больным дополнительно были назначены блокаторы кальциевых каналов.
Коррекция гипотензивной терапии проводилась до включения больных в исследование. За время наблюдения ни у одного из пациентов не отмечалось гипертонических кризов или значимых повышений АД.
В течение всего наблюдения у большинства пациентов удалось поддерживать целевые значения АД; отчасти этому способствовала достаточно высокая комплаентность больных.
Вместе с тем не исключено и собственное гипотензивное влияние препарата Виктоза, так как известно натрийуретическое действие инкретинов. У 9 больных потребовалось снизить дозу гипотензивных препаратов из-за тенденции к гипотонии, что, возможно, было связано со снижением массы тела.
Терапия препаратом Виктоза хорошо переносилась. Никто из больных не предъявлял жалобы на тошноту или иные диспепсические расстройства.
Наиболее частыми ощущениями на фоне начала применения препарата Виктоза были чувство более быстрого, чем раньше, насыщения обычным количеством пищи. При этом аппетит и удовольствие от приема пищи были сохранены.
Двое больных отметили склонность к запорам в начале терапии; регулярный стул восстановился в течение следующих 3—4 дней. Применение слабительных средств не требовалось ни в одном случае.
Таким образом, проведенное исследование показало, что у пациентов с СД2 Виктоза является весьма эффективным и безопасным препаратом как для достижения хорошего контроля гликемии, так и в плане контроля диабета в целом.
Неоспоримыми дополнительными преимуществами терапии препаратом Виктоза являются возможность эффективно снижать избыточную массу тела, улучшать профиль АД и показатели липидного спектра крови.
Полученные данные позволяют рекомендовать более широкое использование препарата Виктоза как в виде монотерапии на ранних этапах заболевания, так и в комплексном лечении СД2.
Роль пептидов кишечника в расстройствах настроения
Пептиды кишечника играют важную роль в этиопатогенезе психических расстройств и , в частности , аффективных нарушен
Серотонин
Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) — это моноаминный нейротрансмиттер. Биотически полученный из триптофана серотонин в основном обнаруживается в желудочно-кишечном тракте, тромбоцитах и центральной нервной системе животных, включая человека.
В настоящее время методы лечения депрессии основаны на гипотезе о том, что дефицит 5-гидрокситриптамина (5 НТ; серотонина) или норадреналина в мозге вызывает состояние депрессии.
Основой лечения депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [.
SNRI и SSRI ингибируют обратный захват норадреналина и / или серотонина в головном мозге путем связывания с пресинаптическими переносчиками моноаминов, тогда как трициклические антидепрессанты обладают рядом активностей, включая ингибирование обратного захвата моноаминов, а также антагонизм 5 рецепторов HT2A.
Среди них серотонин является, вероятно, одним из наиболее значимых, поскольку изменения серотонинергической функции наблюдались при большом депрессивном расстройстве ( рекуррентной депрессии ), а терапевтическая эффективность серотонинергических препаратов при депрессии хорошо документирована.
Известен потенциальный риск антидепрессантов в плане склонности к самоубийству , особенно, среди детей, подростков и молодых людей. Роль серотонина в лечении депрессии и антидепрессантов остается неясной , несмотря на десятилетия исследований. Следовательно, исследования все больше отходят от традиционной моноаминовой гипотезы при фармакологии депрессии.
Агомелатин, разновидность рецептора мелатонина 1 (МТ1) и агониста МТ2, может вызвать положительную конфронтацию с побочными эффектами, вызываемыми серотонином.
Известны доказательства, подтверждающие его причину мутацией в SLC18A2 (которая кодирует везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2)).
VMAT2 транслоцирует серотонин в синаптические везикулы и необходим для стабильного настроения. Нехватка серотонина приводит к нарушению сна .
Согласно отчету Национального института психического здоровья ( США) , у 37% пациентов развивается резистентная к лечению депрессия. Чтобы решить эту проблему используются атипичные антипсихотики. Кветиапин и арипипразол одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства .
Кветиапин является антагонистом рецептора 5 HT2A и дофамина D2. Арипипразол обладает частичной агонистической активностью в отношении рецепторов HT1A и D2 и антагонистической активностью в отношении рецепторов HT2A. Сверхэкспрессия тромбоцитарных 5-HT1A-рецепторов и пониженный тонус 5-HT могут быть полезны в качестве детектора для выявления депрессии.
Грелин
Грелин представляет собой пептидный гормон, вырабатываемый холинергическими клетками в желудочно-кишечном тракте, который содержит 28 аминокислот и функционирует как нейропептид в центральной нервной системе. Грелин попадает в общий кровоток и действует в гипоталамусе, регулируя пищевое поведение и использование энергии, синтез гормона роста и сохранение памяти.
Проверено, что грелин изменяется при стимулировании потребления пищи и массы тела, также имеет значениеи для регуляция сна ( лишение сна приводит к повышению грелина). Нейропептид грелина играет решающую роль в аппетите и вознаграждении. Грелин также подтвердил свою роль в построении круга механизма вознаграждения, в котором важна эмоциональная сфера.
Уровни грелина отрицательно коррелировали с объемом серого вещества вентральной области покрышки (VTA). Исследователи показали, что грелин может играть роль в аномальной мезолимбической цепи, которая участвует в патогенезе рекуррентной депрессии ( MDD).
Более низкие уровни лептина и грелина могут быть связаны с более высокой распространенностью депрессивного расстройства, особенно, у женщин.
Интересно отметить, что после 30 дней лечения мапротилином уровни грелина и инсулина в крови увеличились, а концентрация адипонектина снизилась после лечения. Увеличение веса, индуцированное мапротилином, по-видимому, связано как с парадоксальным увеличением уровней грелина в крови, так и с повышением резистентности к инсулину у пациентов с депрессивным расстройством.
Грелин участвует в регуляции настроения и может оказывать антидепрессивное действие. Кроме того, было показано, что он подавляет секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и щитовидной железы (ТТГ) у пациентов с большой депрессией.
Последние нейроэндокринные исследования предполагает, что уровни грелина явно изменяются в случае недосыпания. Нарушения в системе грелина могут способствовать развитию расстройств настроения, связанных с реакцией на стресс.
Грелин регулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и влияет на тревожность и расстройства настроения.
Грелин влияет на стрессовые реакции и тревогу, депрессию и опасное поведение в определенных контекстах. Однако механизм влияния грелина на настроение не установлен. Исследования на сегодняшний день сообщают о различных ассоциациях между грелином и аффективными расстройствами, и использование грелина в качестве терапевтическогог средства еще предстоит тщательно изучить.
Опиоидный пептид
Опиоидные пептиды представляют собой короткие последовательности аминокислот, которые связываются с опиоидными рецепторами в мозге; опиаты и опиоиды имитируют действие этих пептидов.
Известно, что мозговые опиоидные пептидные системы играют важную роль в мотивации, эмоциях, поведении привязанности, реакции на стресс и боль и контроле потребления пищи.
Опиоидные пептиды в основном включают энкефалины, β-эндорфин, адренорфин, амидорфин и лейморфин.
Yim et al.
исследовали пренатальный β-эндорфин в качестве раннего предиктора послеродовых депрессивных симптомов у женщин с эутимией, у которых симптомы PPD (послеродовой депрессии) имели более высокий уровень β-эндорфина на протяжении всей беременности по сравнению с женщинами без симптомов PPD. Роль b-эндорфина (β-END) в патогенезе большого депрессивного расстройства (MDD) подтверждается исследованиями на животных и исследованиями, изучающими клинические популяции.
Известно, что воздействие холода активирует симпатическую нервную систему и повышает уровень β-эндорфина и норадреналина в крови, а также увеличивает синаптическую выработку норадреналина в мозге.
Кроме того, из-за высокой плотности рецепторов холода в коже можно полагать, что холодный душ направит огромное количество электрических импульсов от периферических нервных окончаний к мозгу, что может привести к антидепрессивному эффекту.
Принятие холодного душа кажется экономически эффективным лечением депрессии.
Эндогенная опиоидная система может играть роль как в механизме действия, так и в реакции на антидепрессанты. Было выдвинуто предположение, что ответ β-END на буспирон снижается у пациентов с депрессией по сравнению с нормальным контролем, что указывает на подавление рецепторов 5-HT1A при большой депрессии.
NRDc (Nardilysinis) — металлопротеаза, принадлежащая к семейству металлоэндопептидаз инверзинцин / M16.
NRDc представляет собой металлопротеазу, которая расщепляет пептиды, такие как динорфин-А, анеоэндорфин и глюкагон, на N-конце остатков аргинина и лизина в двухосновных фрагментах. NRDc может быть снижен в мозге людей с биполярным аффективным расстройс твом (BD).
Верооятно, система динорфин / κ-опиоидный рецептор в NAc играет решающую роль в длительном депрессивно-подобном поведении, вызванном воздержанием от морфина, а пластичность экспрессии гена продинорфина в NAc вносит вклад в депрессиное расстройство.
В человеческом мозге ген продионорфиноопиоидного нейропептида высоко экспрессируется в областях, связанных с лимбикой, таких как миндалина, гиппокамп, вентральный стриатум, часть дорсального полосатого тела, энторинальная кора и гипоталамус.
Соматостатин
Соматостатин широко экспрессируется в мозге млекопитающих. Пептид с высокой аффинностью связывается с шестью рецепторами соматостатина, sst1, sst2A и B, sst3-5, все они принадлежат к семейству G-протеин-связанных рецепторов.
Соматостатиновые системы выполняют нейромодулирующую роль в головном мозге, влияя на двигательную активность, сон, сенсорные процессы и когнитивные функции, и изменяются при таких заболеваниях головного мозга, как аффективные расстройства.
Последовательные нейропептидные изменения при депрессии подразумевают зависимое от состояния снижение соматостатина в спинномозговой жидкости. Низкий уровень соматостатина в CSF связан с реакцией на нимодипин у пациентов с аффективным заболеванием.
При анализе экспрессии 15 генов-кандидатов для энцефалита ВИЧ (HIVE) по наличию или отсутствию большого депрессивного расстройства (MDD) было отмечено значительное снижение экспрессии четырех генов цитоскелета и соматостатина.
Снижение уровней соматостатиновой РНК в группе с MDD может играть основную роль в развитии MDD в условиях ВИЧ.
Аналог соматостатина — вапреотид является антагонистом нейрокининовых рецепторов, и , вероятно , антагонизм нейрокининовых рецепторов станет новым видом специфической фармакологической терапии депрессии.
Исследователи полагают, что (1) низкий SST играет этиопатогенетическую роль в связанных с настроением фенотипах, (2) дерегулированный EIF2-опосредованный перевод белка может представлять механизм уязвимости SST нейронов, и (3) что глобальная передача сигналов EIF2 обладает антидепрессивным / анксиолитическим потенциалом , Sst генетическая абляция усиливает тревожно-депрессивное поведение. Стресс влияет на транскриптом SST-позитивных нейронов, но не на пирамидальные клетки. Низкий SST представляет собой достоверную патологическую находку при MDD. В частности, изменения в передаче сигналов SST и / или SST-несущих ГАМК-нейронов могут представлять собой патогенетических механизм, который способствует дисфункции sgACC и соответствует высокой уязвимости женщин к развитию MDD.
Холицистокинин
Холецистокинин (CCK) — нейротрансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС), сосуществует в большой части дофаминовых нейронов A10, по — видимому , предназначается для того , чтобы оказывать некоторое влияние на активность дофамина. Рецепторы CCK в настоящее время делятся на рецепторы CCKA и CCKB.
Рецепторы CCKA обнаруживаются преимущественно на периферии, тогда как рецепторы CCKB широко распространены по всему мозгу. У пациентов с паническим расстройством функция рецептора CCK активируется.
Так как функции рецепторов CCKB активируются в Т-клетках пациентов с паническим расстройством, и поддерживают гипотезу, что рецепторы CCKB являются гиперчувствительными при паническом расстройстве.
Чувствительность к паникогенному действию холецистокинин-тетрапептида (CCK-4) повышена у пациентов с паническим расстройством по сравнению с нормальным контролем (NC).
Индукция фактора транскрипции ΔFosB в mPFC, медиальной префронтальной коре, особенно в предлимбической области PrL, опосредует восприимчивость к стрессу. некторые исследователи продемонстрировали результаты того, что картирование ΔFosB в мозге было введено при хроническом стрессе, причем , ΔFosB в mPFC способствует восприимчивости к стрессу, а ΔFosB способствует индукции CCKB в mPFC.
Взаимодействия между CCK и CRH значимы в ЦНС человека. Полиморфизм промоторной области гена холецистокинина у жертв самоубийства в Японии показал , что вариация области промотора гена CCK ответственна за суицидальное поведение у мужчин.
Нейропептид Y
Нейропептид Y (NPY) представляет собой 36-аминокислотный пептид, высококонсервативный нейропептид, принадлежащий к семейству панкреатических полипептидов, который также включает пептид YY (PYY) и полипептид поджелудочной железы (PP).
Его потенциальная роль в этиологии и патогенезе аффективных и тревожных расстройств была тщательно изучена. NPY также влияет на пищевое поведение, потребление этанола, регуляцию сна, рост тканей и ремоделирование.
Рецептор Y2 является в основном пресинаптическим рецептором, потенциально опосредующим ингибирование высвобождения NPY, глутамата и ГАМК. Было обнаружено, что агонисты Y2-рецептора являются антигенными, тогда как агонисты Y1-рецептора являются анксиолитическими. Рецепторы Y4 и Y5 также принимают участие в депрессивном поведении.
Предполагается, что снижение экспрессии NPY способствует возникновению депрессии. Измененная NPYergic система вовлечена в поведение, подобное депрессии, и наоборот, увеличение NPY вызывает антидепрессивный эффект.
Кальцитонин
Связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), нейропептид из 37 аминокислот, наиболее известный своими мощными сосудорасширяющими свойствами, вовлечен во многие аспекты депрессии. CGRP является одним из наиболее распространенных пептидов в центральной и периферической нервной системе.
SP может усиливать болевые симптомы. Shao et al. выявили роль пептида, связанного с геном кальцитонина, в постинсультной депрессии у крыс с хронической легкой формой стресса.
Многочисленные исследования показали, что связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), мощный вазодилататорный нейропептид, является ключевым модулятором депрессии.
Субстанция Р
Вещество P (SP), ундекапептид, принадлежит к семейству тахикининов. SP связывается с семейством рецепторов нейрокинина (NK), преимущественно воздействуя на метаботропный рецептор NK1. SP широко распространен в центральной, периферической и кишечной нервной системе многих видов.
Считалось, что SP является в первую очередь нейромедиатором / нейромодулятором при передаче боли. Вентролатеральное периакведуковое серое вещество — область, необходимая для восприятия боли, и сайт, богатый нейронами, содержащими нейропептидное нейротрансмиттерное вещество Р — эндогенный агонист рецепторов нейрокинина-1. Субстанция , кодирующая ген P, подавляется ΔFosB.
Хотя избыточная экспрессия ΔFosB существенно не изменяла исходные внеклеточные концентрации субстанции P в прилежащем ядре, она действительно значительно подавляло уровни субстанции P в модели на животных.
Обнаружение того, что избыточная экспрессия ΔFosB изменяет поведенческий фенотип (от стресс-чувствительного к стрессоустойчивому), может дать представление о будущих психофармакологических стратегиях, особенно если такие манипуляции имеют длительные фенотипические эффекты.
Дисрегуляция субстанции P может быть точкой схождения, лежащей в основе совпадения хронических воспалительных заболеваний и расстройств настроения.
Последствия длительной передачи сигналов SP в головном мозге и периферической амплификации сигналов и снижение порога нейронального ответа предполагают возможный механизм хронификации и совпадения этих состояний.
Последствия высвобождения SP обычно сигнализируют о негативном событии и нейтрализуют или устраняют раздражающий стимул.
Экспрессия SP повышается в спинномозговой жидкости (CSF) у ,по меньшей мере, части депрессивных и тревожных людей, и повышенное высвобождение ассоциируется с выражением депрессивных и тревожных симптомов. SP и его первичный сайт связывания, рецептор Neurokinin-1 (NK-1r), широко распространены по всему мозгу и организму.
Антагонисты NK-1r показали антидепрессивную эффективность.
Имеющиеся данные указывают на то, что у здоровых людей острый стресс не влияет на уровень SP в сыворотке, но во время хронического воспаления при длительном стрессе или у людей с расстройствами настроения уровень SP в сыворотке может повышаться.
SP может первоначально ингибироваться и, следовательно, разрешать экспрессию CRH и повышенное высвобождение GC с последующим восстановлением уровней SP, когда стресс сохраняется. Изменение SP на активности оси HPA, по-видимому, связано с силой и продолжительностью стресса.
Другие нейропептиды
У пациентов с ИБС, страдающих депрессией, эндотелин-1 повышает свой уровень. GLP-1 может быть возможным лечением когнитивных нарушений у людей с расстройствами настроения .
Было показано, что глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и его более стабильные, более продолжительные аналоги оказывают нейропротекторное и антиапоптотическое действие, уменьшают модуляцию долгосрочной потенциации и синаптической пластичности и способствуют дифференцировке нейрональных клеток-предшественников.
На животных моделях поведения было показано, что лечение агонистами рецептора GLP-1 снижает депрессивное поведение .
GLP-1 представляет собой эндогенный пептидный гормон из 30 аминокислот, высвобождаемый L-клетками кишечника в подвздошной кишке и толстой кишке после еды, который выполняет несколько важных физиологических функций, включая повышение чувствительности бета-клеток к глюкозе в клетках поджелудочной железы, уменьшение секреции глюкагона, ингибированная желудочная секреция замедляет всасывание и способствует чувству сытости. Рецепторы GLP-1 широко распространены и были обнаружены в коре головного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, таламусе, каудатиме , путамене и бледном шаре. Повышение РР после введения ЭСТ может быть полезным параметром для оценки степени такой вагусной стимуляции после лечения.
Загрузка...
